促血管生成因子对糖尿病足作用机制的研究进展

崔凤霞，孙丹

（洛阳职业技术学院，河南洛阳 471000）

糖尿病足的出现是由于糖尿病导致肢体缺血与神经病变，由此引发肢体感觉丧失且并发感染，其属于糖尿病的严重并发症之一[1]。 当处于长期高血糖状态时， 将会导致患者机体周围神经感觉减弱甚至丧失，降低机体末梢血管所具备的循环能力，从而引发肢体局部出现缺血以及神经营养障碍，并继发感染症状，需要为患者实施手术治疗，对创面进行修复，甚至需要实施截肢处理，导致出现较高的致残和致死率[2]。在对糖尿病足进行治疗时，根本在于使局部溃疡组织区域所具备的微动脉的血管再生得到促进，由此使局部组织的血液循环得以改善，使组织血液供应再次恢复，并最终使病变组织得到有效修复与再生。 因此疾病治疗的关键点为促进缺血组织血管再生[3]。 在糖尿病足中血管生成具备复杂的作用机制，其中促血管生成因子又具备着关键作用。 该文就将促血管生成因子对糖尿病足作用机制进行综述。

1 促血管生成机制分析

在发生损伤的组织区域中，新生血管属于损伤修复的成品，其在组织恢复过程中具备着重要作用。 在新生血管出现的过程中， 诱导途径主要包括两条，一条为炎症反应，另一条为缺氧诱导，当组织受到损伤后，将会使免疫应答受到触发，免疫细胞会向受损组织进行迁移，由此使组织稳态得到恢复，促使血管生成加速。 持续性局部组织损伤会使内皮细胞受到活化，使血管通透性增加，并可炎症细胞得到募集，对一系列促血管生成因子进行释放，使内皮细胞的增殖以及迁移得到诱导。 并且蓄积的纤维成分与炎症细胞会引发机体微循环障碍， 导致局部组织出现缺氧症状，由此使血管生成得到诱导。 有资料报道称，缺氧将会导致缺氧诱导因子的信号传导通路建立，使血管生成得以激活。 而炎性以及组织损伤属于血管生成的启动因子，损伤炎症所引发的缺氧将会使这一过程速度加快[4]。

当患者发生糖尿病足后，其病变部位组织发生缺血情况，失去血液灌注，导致局部组织发生广泛缺血以及组织损伤，导致炎症级联反应的出现，使数量众多的促血管生长因子被释放，使血管生成被激活。 当局部组织发生缺氧症状后， 会使血管生成得到刺激，依靠缺氧诱导因子所具备的作用，使促血管生长基因的转录得以启动。 受到促血管生长因子的作用影响，血管周围细胞与血管内皮细胞会被激活，使的血管基底膜与细胞外基质出现降解与重构，内皮细胞经由细胞外基质发生定向迁移，并对新基底膜以及管腔结构进行生成。 由于缺氧损伤持续存在，因此受到损伤的部位会对白细胞介素-6 以及白细胞介素-8 进行释放，使炎症级联反应得到触发，导致组织受到损伤，并引发持续加重的缺氧症状。

2 促血管生成因子对糖尿病足的作用机制

2.1 血管内皮生长因子

血管内皮生长因子的组成成分为二聚体糖蛋白，且其具有统一基因编码，血管内皮生长因子可使血管内皮细胞移动、增殖与分裂受到直接刺激，从而使微血管通透性得以增加。 血管内皮生长因子属于血管形成的关键性刺激因子， 调控着血管发生和形成过程。在组织受到损伤的早期阶段，血管内皮生长因子可依靠使血管通透性增加，从而使血管内皮细胞所出现的迁延、分化和增殖受到刺激，对侧支循环进行建立，且对细胞信号传导通路起到介导作用，依靠前列腺素分泌等方式，使血管平滑肌得以松弛，使组织供氧量增加，由此使局部缺氧损伤减轻。 当机体血清处于正常状态时， 血管内皮生长因子并不具备较高表达量，而当机体组织发生缺血缺氧时，则局部血管内皮生长因子会明显升高，其可依靠基质金属蛋白酶9 的裂解和膜结合的受体酪氨酸激酶配体作用，对可溶性肝细胞因子进行释放， 由此使内皮祖细胞作用得到激发，促使血管生成，使微循环得以改善。 有体外研究发现，血管内皮生长因子可使内皮细胞增殖以及迁移得到诱导，使机体毛细血管网络的建立得到促进[5]。 在出现短暂缺血后，血管内皮生长因子会对病变部位组织内皮细胞膜表面所具备的血管内皮生长因子受体因子产生作用，达到抗凋亡、促血管生成以及抗炎的功效。

2.2 血小板反应素

血小板反应素共包括5 个家族成员，其属于细胞外基质糖蛋白，其可对细胞增殖、血管生成、细胞迁移以及伤口愈合起到促进作用。其中血小板反应素-1 与血小板反应素-2 属于血管生成抑制蛋白，由于两种血小板反应素可对MMP-2 以及MMP-9 的蛋白水解活化产生抑制作用，因此两种血小板反应素可能潜在的对血小板反应素-3 在心脏相关部位的表达产生抑制作用。 血小板反应素-4 属于分泌型蛋白，可和胶原以及非胶原发生结合，使细胞增殖、迁移、血管生成得到调控， 依靠对转化生长因子-β 受体进行介导， 可使smad3 通路得到活化，正反馈使血小板反应素-4 表达增加。 有资料报道称，miR-142 的缺失会使血小板反应素-4 的表达过度，由此使机体肝细胞癌所发生的迁移以及肿瘤血管侵袭得以增强。 反之当血小板反应素-4 水平降低，则会使上述情况朝反方向发展[6]。

2.3 碱性成纤维细胞生长因子

有资料报道称，在FontaineⅣ期时，由于患者的肢体缺血处于临界期， 因此在采用单核细胞植入后，患者机体肢体功能显著提升[7]。 在采用单核细胞联合碱性成纤维细胞生长因子治疗后，同时对感染进行严格控制，糖尿病足患者的肢体得到有效保留。 也有学者研究报道显示，对糖尿病外周动脉疾病患者实施局部感染控制治疗的基础上，加用抗生素治疗，并联合应用碱性成纤维细胞生长因子，可促使病变组织部位新生血管出现。 表明碱性成纤维细胞生长因子可使患肢血供得以改善，使肢体功能得到有效恢复[8]。

2.4 缺氧诱导因子-1α

缺氧诱导因子-1α 可对缺氧适应性反应进行有效调节。 当机体处于高血糖状态时，将影响缺氧诱导因子-1α 的稳定性及活化， 由此抑制缺氧诱导因子-1α靶基因的表达，使伤口愈合受到阻碍。 有资料报道称，2 型糖尿病患者机体血管内皮生长因子受到损伤，当间充质干细胞受到表皮生长因子的刺激后，可经由缺氧诱导因子-1α 使发生损伤的区域的血管形成得到促进[9]。

2.5 白细胞介素-6

白细胞介素-6 可使血管生成得到促进，白细胞介素-6 可对离体主动脉环血管生成得到有效促进，同时可对内皮细胞出现的增殖以及迁移得到促进，可发挥与血管内皮生长因子相似的作用。 但不同于血管内皮生长因子，白细胞介素-6 促进形成的血管有缺陷的周细胞覆盖。 有研究认为，白细胞介素-6 可在直肠癌的血管形成中发挥关键作用，当白细胞介素-6 水平较高时，则可使内皮细胞的增殖、迁移以及血管形成得到增强，从而使糖尿病足缺血组织加快恢复[10]。

3 结语

糖尿病足会导致患者活动能力受限，使患者的生活质量严重降低。 目前临床上在对早期糖尿病足进行治疗时，所应用的主要方法为药物治疗、局部治疗及手术干预。 目前糖尿病足治疗中促血管生成因子所具备的作用机制尚未完全清楚，且不同类型的促血管生成因子发挥作用的途径也存在差异，因此需开展更多的分子与细胞生物学研究，使疾病治疗中促血管生成因子的作用得到最大程度提升。