幽门螺杆菌根除治疗后再感染的危险因素分析

刘崇霞 赵小军 翁鹏娟 高爱华*

中国人民解放军75600部队医院综合临床科1(518048) 解放军空军第九八六医院干一科2

背景：幽门螺杆菌(Hp)为世界上流行较为广泛的慢性致病菌之一，根除治疗后极易复发。目的：探讨Hp感染者接受根除治疗后再感染的危险因素。方法：本研究为前瞻性队列研究，选取2012年1月—2014年1月于解放军空军第九八六医院行14C-尿素呼气试验确诊为Hp感染的803例患者。所有患者成功根除Hp后随访3年，记录随访期内Hp再感染情况。以单因素分析以及多元Logistic回归模型分析Hp再感染的危险因素。结果：共721例患者完成随访，Hp再感染率为8.7%。单因素和多元Logistic回归分析显示，年龄、消化性溃疡、牙周炎以及长期使用抗菌药物为Hp再感染的独立危险因素，发酵乳制品、水果、蔬菜摄入为预防Hp再感染的保护性因素。结论：根除Hp后仍具有再感染的风险，临床治疗时应积极控制其危险因素，从而降低Hp的再感染风险。

幽门螺杆菌(Hp)为世界上流行较为广泛的慢性致病菌之一，因其可在黏膜组织大量繁殖，不仅能引发消化道炎症和溃疡性疾病，还具有致癌风险，已被世界卫生组织列为Ⅰ类致癌原。流行病学研究表明，Hp全球自然人群的感染率超过50%，在我国Hp的感染率为40%～90%，平均59%[1]。感染Hp后，机体一般难以自行清除，多造成终身感染，因大多数抗菌药物在胃内低pH值环境中的活性降低且不能穿透黏液层到达细菌处，导致Hp根除治疗后极易复发[2]。本研究采用前瞻性研究设计，分析721例感染Hp并成功根除者的临床资料以及随访数据，旨在探究可能影响Hp再感染的危险因素，以期为临床Hp感染相关疾病的治疗以及Hp再感染的预防提供参考。

对象与方法

一、研究对象

选取2012年1月—2014年1月于解放军空军第九八六医院消化内镜中心通过14C-尿素呼气试验确诊为Hp感染并随后接受根除治疗转阴的患者803例，其中男性458例，女性263例；年龄21～72岁，平均(47.2±14.5)岁。纳入标准：①首次诊断为Hp感染，且经规范Hp根除治疗后复查确定已根除1年以上；②病例资料和调查表填写完整；③完成3年随访，每年复查一次或患者出现症状就诊时随机检查，定期复查前2～4周未服用影响呼气试验结果的药物。排除标准：①同时伴有心、脑、肾等重要脏器功能障碍者；②肿瘤患者；③接受1次以上 Hp 根除治疗者。本研究随访截止日期为2017年1月31日，所有患者随访3年。

二、方法

1. 根除方案：所有患者接受四联疗法行Hp根除，枸橼酸铋钾220 mg bid(餐前30 min服用)+阿莫西林1 000 mg bid(餐后即服)+甲硝唑400 mg tid(餐后即服)+奥美拉唑20 mg bid(餐前30 min服用)，疗程2周。治疗结束4周后，患者再次接受14C-尿素呼气试验(试剂盒购自深圳市中核海得威生物科技有限公司)，结果显示阴性判定为成功根除Hp。

2. Hp再感染的诊断：随访时定期复查或患者出现症状就诊时，给予14C-尿素呼气试验，结果阳性为Hp再感染，可伴或不伴有胃部症状。

3. 资料收集：对入选者的原始病案以及治疗后的随访数据进行整理和分析。统计患者的人口学资料以及疾病相关信息，包括性别、年龄、吸烟史、饮酒史、婚姻状况、配偶Hp感染情况、文化程度、职业、饮食习惯、口腔卫生、用药史、详细的基础合并症等。

牙周炎诊断标准[3]：①牙周袋大于3 mm，并有炎症，多有牙龈出血；②临床附着丧失；③牙周袋探诊后出血；④牙槽骨有水平型或垂直型吸收；⑤晚期牙松动或移位。

三、统计学分析

结 果

一、患者的一般资料

纳入的803例患者中，共721例完成随访，其中63例出现再感染，Hp三年的再感染率为8.7%。721例成功根除Hp者的一般情况见表1。

二、Hp根除治疗后再感染的影响因素的单因素分析

单因素分析显示，年龄、酗酒、吸烟、咖啡、发酵乳制品、水果、蔬菜摄入、消化性溃疡、牙周炎以及长期使用抗菌药物(连续服用6个月以上，每日服用1次以上)为Hp再感染的主要影响因素(P<0.05)，其中发酵乳制品、水果、蔬菜摄入为保护性因素，其余为危险因素(表2)。

三、Hp根除治疗后再感染的影响因素的多元Logistic回归分析

多元Logistic回归分析结果显示，在校正性别、婚姻状况、文化程度、职业、配偶Hp感染的前提下，年龄、发酵乳制品、水果、蔬菜摄入、消化性溃疡、牙周炎以及长期使用抗菌药物为影响Hp根除治疗后再感染的独立因素(P<0.05)，其中发酵乳制品、水果、蔬菜摄入为保护性因素，其余为危险因素(表3)。

表1 721例成功根除Hp者的一般情况

表2 Hp根除治疗后再感染的单因素分析

表3 Hp根除治疗后再感染影响因素的多元Logistic回归分析

讨 论

Hp是一种微需氧的革兰阴性细菌，特异性定居于人体胃上皮细胞或食管、十二指肠的胃化生上皮细胞，其最早由澳大利亚学者Warren和Marshall于1983年发现。Hp治疗中容易出现因原菌株未被彻底杀灭而再燃以及再感染的现象[4]，进一步了解根除治疗后的再感染情况及其危险因素对制订Hp相关疾病的防治策略具有重大意义。Hp再燃主要是由于根除治疗不彻底，隐藏在组织深处或被药物暂时抑制活力的菌株在停药一段时间后重新繁殖，其发生早于再感染[5]。故本研究选取根除疗法停药1年后经复查仍保持阴性者作为再感染的随访对象，可避免再燃与再感染的混淆。本前瞻性队列研究纳入了803例成功根除Hp的患者，其中721例完成随访，结果显示63例出现再感染，Hp三年再感染率为8.7%，与既往报道结果基本一致[6-7]。

既往研究显示，多种因素可影响Hp根除治疗后的再感染，包括遗传因素、人口学因素以及生活方式[6,8]。年龄与Hp感染的相关性已被多项研究证实[6,9-11]。本研究对象并未包含儿童，但随着年龄的增长，Hp再感染风险逐渐增加。有研究[9,12]发现，长期吸烟和饮酒者为Hp感染的高危人群。吸烟和饮酒均能引起血管收缩，影响胃黏膜血供和细胞修复能力，且吸烟可刺激胃酸分泌，诱发消化道溃疡，可能为引发Hp感染和再感染的重要原因。本研究中，吸烟和酗酒均会导致Hp再感染风险增加，但在校正性别、职业等相关因素后，吸烟的OR值改变程度较大，考虑可能与性别、职业等因素存在交互作用，故并不能认为吸烟、酗酒为Hp再感染的独立危险因素。饮茶以及咖啡等生活习惯与Hp感染以及再感染之间的关系目前尚无定论。本研究结果显示饮茶对Hp再感染无明显影响，经常饮用咖啡可能为导致Hp再感染的危险因素，但由于我国日常饮用咖啡者并不多，且多元Logistic回归分析校正相关因素后，咖啡摄入的风险系数变化较大，因此暂不能认为咖啡摄入为导致Hp再感染的独立危险因素。此外，近年研究认为消化系统疾病史和口腔卫生为Hp再感染的危险因素之一[6,13]。本研究中，消化性溃疡和牙周炎为导致Hp再感染的独立危险因素，消化性溃疡患者Hp再感染风险为不伴有消化性溃疡患者的1.91倍，牙周炎患者Hp再感染风险为不伴有牙周炎患者的3.5倍。另有研究报道，滥用抗菌药物和随意延长服药时间是产生Hp耐药的重要原因，这也是导致部分长期服用抗菌药物者Hp根除困难和根除后易于发生再感染的重要原因之一[14]。本研究中，长期使用抗菌药物者Hp再感染风险增加了2.2倍，为Hp再感染的独立危险因素之一。

国外有研究[15]表明，大量摄入益生菌乳杆菌和水果蔬菜来源的抗氧化剂(维生素C)能降低Hp再感染风险。本研究中，适量食用发酵乳制品可使Hp再感染风险下降59%，适量食用水果和经常食用蔬菜可使Hp再感染风险分别下降67%和46%。

综上所述，高龄、发酵乳制品、水果、蔬菜摄入、牙周炎、消化性溃疡以及长期使用抗菌药物为影响患者Hp根除治疗后再感染的独立因素，其中发酵乳制品、水果、蔬菜摄入为保护性因素，其余为危险因素。建议临床将具备危险因素的患者列为重点观察对象，并予以积极有效的干预治疗措施，以提高Hp根除率，预防再感染的发生。本研究的优点在于队列研究避免了因对照选择失当带来的偏倚，且采用多元Logistic回归评估风险，故结论较为可靠，对临床预防Hp根除治疗后再感染具有一定的参考价值。但本研究的缺陷在于本研究为单中心研究，且随访时间相对较短。