减重手术治疗2型糖尿病的研究进展

陈建军，王跃东

(1.玉环县第二人民医院，浙江 台州，317605；2.浙江大学医学院附属第二医院)

糖尿病是严重且影响广泛的公共卫生问题。目前全球已有超过2亿人罹患糖尿病，而中国糖尿病患病人数已跃居世界第一，其中90%以上为2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)[1]。T2DM是以胰岛素抵抗、胰岛功能进行性减退为特征的内分泌代谢紊乱性慢性疾病，患者多表现为慢性、持续性高血糖，常合并脂肪及蛋白质代谢紊乱，随着病程延长还可诱发肾、眼、神经等多组织器官损伤。T2DM目前的治疗方法主要有饮食控制、运动疗法及药物治疗，但由于各自的作用缺陷与副作用、治疗费用及需要终生维持治疗等原因，导致患者依从性差，很难将血糖控制在正常水平。

外科手术治疗为糖尿病患者带来了新的机遇。近年许多研究表明，对于糖尿病患者，不论是否合并肥胖，减重手术都是最有效的解决方法[2-3]。根据造成减重的不同原理，目前治疗T2DM有效的减重手术方法主要分为：(1)限制摄入：腹腔镜胃绑扎术(laparoscopic adjustable gastric banding，LAGB)、垂直捆绑胃成形术、袖状胃切除术(sleeve gastrectomy，SG)。(2)减少吸收：胆胰转流术(billiopancreatic diversion，BPD)。此术式由Scopinaro于1978年首次介绍，从水平方向切割胃，保留100～150 mL的胃容量，横断空肠后，近端空肠与末端回肠在距回盲瓣50 cm处吻合。(3)既限制摄入又减少吸收：胃旁路术。近年流行的Roux-en-Y胃旁路术(Roux-en-Y gastric bypass，RYGB)先将近端胃用切割闭合器水平或垂直切割成15～25 mL的胃小囊，使其与远端胃完全分开，旷置全部十二指肠及大约40 cm的近端空肠，空肠断端与胃小囊吻合，再根据患者肥胖程度，距吻合口75～150 cm处行肠肠吻合，完成Roux-en-Y胃转流术。一项针对青少年减重手术后代谢水平改变的荟萃分析(共纳入49项研究，包括3 007例患者)显示，RYGB、LAGB与SG都是能有效改善血脂等代谢水平的减重手术术式，但RYGB较另外两种手术方案效果更好[4]。Kang等[5]纳入11项RCT研究进行的荟萃分析发现，RYGB与SG的减重效果相近，但双双优于LAGB。在一项汇集了4项RCT研究(646例)的荟萃分析中发现，RYGB利于减少胰岛素抵抗，而SG增加迷走神经张力，改善心脏功能。LAGB、垂直捆绑胃成形术、RYGB与BPD的T2DM缓解率分别为48%、68%、84%与98%[6]。2011年减重手术成为国际糖尿病联盟推荐的T2DM治疗方法之一[7]。

但减重手术治疗T2DM的机制仍不明确。近年研究发现减重手术对T2DM的控制作用并非永久性，这也使我们对T2DM的发病机制产生新的思考。本文将针对减重手术治疗T2DM的效果与机制的研究进展作一综述。

1 减重手术的有效性

1.1 治疗合并肥胖[体重指数(body mass index，BMI)≥35 kg/m2]的T2DM患者 既往回顾性研究发现，不论是否合并T2DM，施行减重手术的非常严重的肥胖患者(BMI≥35 kg/m2)较未手术的患者能获得更长的寿命，并有效降低33%～89%的死亡率[8-9]。

一项前瞻性的瑞典肥胖病例的研究也显示，与未手术的人群相比，接受减重手术的患者可降低24%的全因-死亡率，且主要获益来自于降低了心血管事件及癌症所致的死亡[10]。既往针对RYGB术后糖尿病病情变化的病例研究也发现，超过80%的患者术后平均空腹血糖、糖化血红蛋白(HbA1c)降至正常或接近正常[11]。另一项随访1年的研究发现，39例重度肥胖且合并T2DM的患者接受SG后体重继续下降了(63%±3%)[12]。在这些患者中，85%的T2DM患者于术后1年内得到缓解，这一比例与RYGB相当，提示此术式明显改善了T2DM的病情进展。

另外一项回顾性对照研究观察了减重手术后血糖水平的变化。研究发现，90%的手术组患者于术后第2年血糖获得良好控制，相比之下，药物治疗组可有效缓解的患者不足40%。手术组患者术后出现T2DM复发的概率较药物治疗组低3倍，而T2DM缓解率却高3倍[13]。

1.2 减重手术治疗BMI<35 kg/m2的T2DM患者 在肥胖患者中发现的减重手术可控制T2DM进展的现象，在非肥胖患者中也有类似发现。Cohen等在37例BMI<35kg/m2的糖尿病患者中发现，RYGB术后空腹血糖、胆固醇、低密度脂蛋白、甘油三酯显著降低，而HDL明显升高。术后20个月内出现体重减轻的患者达到77%，但更为重要的是，没有患者出现大幅度的体重减轻[14]。由罗马天主教大学发起的全球首个尝试采用BPD治疗非肥胖型(BMI≤35 kg/m2)T2DM的先导性研究发现，早在术后1个月时，患者即出现明显的血糖降低及胰岛素敏感性升高。研究全程中患者均表现为糖尿病缓解(在未服药的状态下达到HbA1c、空腹血糖正常水平)[15]。

但上述研究都是针对非亚裔人群的研究。在中国，大多数T2DM患者的BMI<30 kg/m2，甚至低于28 kg/m2，因此减重手术对BMI<28 kg/m2的国人的数据尤为重要。但目前针对国人的研究甚少。魏炜明等前瞻性研究了胃疾病合并非肥胖型T2DM手术患者的资料，发现毕Ⅰ、毕Ⅱ手术及胃旁路术对非肥胖型T2DM均具有较好疗效[16]。另有文献指出，BMI为25～28 kg/m2的T2DM患者胃旁路术术后缓解率为60%～65%，SG的缓解率为30%～40%[17]。虽然总体治疗效果不如BMI>28 kg/m2的T2DM患者，但仍显著高于传统内科治疗效果。总体而言，T2DM且合并肥胖的患者接受减重手术治疗效果会更好。而非肥胖者(BMI≤25 kg/m2)及未满18岁的患者不建议接受减重手术。

1.3 减重手术控制T2DM的有效期 上世纪90年代，Pories等的研究发现，虽然糖尿病可通过减重手术而得到“治愈”，但仍有部分已缓解的患者在术后远期随访时被发现再次罹患T2DM。研究指出，这部分再次罹患T2DM的患者是因为体重控制不良[18]。近年研究发现，尽管减重手术可完全逆转大部分肥胖患者的T2DM，但约20%的患者会在3～5年内复发。他们发现，手术前T2DM的病程越长，术后T2DM复发的可能性越高；5年以上T2DM史患者的复发可能性是病史<5年患者的3.8倍[19]。2015年的一项队列研究表明，LSG使患者体重减轻、T2DM缓解的获益在术后5年减弱。在该研究中，82例术前诊断为T2DM的患者，术后第1年T2DM完全缓解(空腹血糖<100 mg/dL，HbA1c≤6%)的比例为51%，术后5年降为20%；术后1年低密度脂蛋白胆固醇水平显著降低，但术后第5年无显著降低。即使缓解率会随时间下降，但LSG治疗T2DM的效果仍是药物治疗难以达到的[20]。研究还发现，对于T2DM病程较短、肥胖程度较轻的患者，通常LSG作用更好、更持久，与胃旁路术相比具有手术时间短、短期合并症少的优势。但如果对于肥胖程度较重的患者而言，或需要关注更为长远、重要的结局时，胃旁路术会优于LSG。因此，不论对于患者抑或术者，减重手术前了解这一信息能做出较为客观的手术决策与预期。

2 减重手术的不良并发症

减重手术曾被认为会带来高致残率、死亡率。然而，美国卫生保健质量和研究署曾发起的一项研究显示，1998～2004年接受减重手术的人群已增加了9倍，而手术引起的死亡率则降低了70%(从原来的0.89%降至0.19%)[21]。而另一项美国卫生保健质量和研究署的研究发现，2002～2006年术后不良反应的比例由24%降至15%，其中术后感染比例降低了58%，而其他术后并发症，如腹壁疝、呼吸衰竭及肺炎也同样降低了29%～50%[22]。2005～2007年，减重手术联盟启动的多中心、前瞻性观察研究显示，RYGB或LAGB的术后30 d死亡率为0.3%，且仅有4.1%的患者出现了严重不良反应[23]。导致这一现象的原因可能是：腹腔镜的逐渐普及，医疗与护理体系的逐渐健全、发展，以及多部门小组合作。国内林洋等的荟萃分析显示，与开腹手术相比，腹腔镜下RYGB术后并发症发生率、切口感染率、粘连性肠梗阻发生率均显著降低[24]。腹腔镜组切口感染率低，主要与腹腔镜手术切口小、创伤小、愈合快有关。

目前减重手术后最值得关注的不良反应是营养不良。由于大部分胃旷置，食物不经过十二指肠，导致一些需胃酸协助吸收或在十二指肠吸收的微量元素如铁、钙、维生素B12吸收不足，从而导致一些疾病发生。营养不良常见于BPD术后[25]，但RYGB术后铁缺乏的发生率为6%～33%，而钙与维生素D缺乏的比例为10%～51%，且有可能导致骨质流失、继发甲亢[26]。维生素B12、叶酸缺乏可分别高达33%与63%。脂溶性维生素的缺乏更多见于BPD术后，高达68%的BPD患者会在术后出现不同程度的维生素K缺乏[27]。近年有研究针对减重手术后的孕产妇人群发现，减重手术后发生流产的女性具有手术至怀孕间期明显较短的特点[28]。此外，RYGB可降低视黄醇、β-胡萝卜素的血清水平，术后1年内妊娠可加重孕产妇、新生儿维生素A缺乏，并增加两者发生夜盲症的比例[29]。但目前尚无充分证据指出经历过减重手术的孕产妇出现营养缺乏或微量元素缺乏导致的胎儿畸形。

另有研究关注到，门肠系膜、脾静脉血栓形成是减重手术后罕见但潜在的严重并发症。此研究将41项符合条件的研究包括110例门肠系膜、脾静脉血栓形成患者进行荟萃分析后得出，门肠系膜、脾静脉血栓形成通常发生在术后1个月内，且主要是SG后。门静脉是术后发生脾静脉血栓形成最常见的血管。既往高凝状态是一个重要的危险因素；多数患者可通过接受抗凝治疗得到改善[30]。

除上述并发症外，胃旁路手术后，如RYGB，由于胃在原位进行胃上部闭合，会有一定概率出现残胃的术后并发症。术后早期可能出现胃出血、胃破裂、排空困难导致的急性胃扩张。晚期则可能出现胃十二指肠消化疾病、穿孔、胃瘘、残胃癌等并发症。临床上建议怀疑胃肠排空延迟时应进行胃镜检查。在一些情况下，包括BPD、RYGB术后的急性或复杂的腹腔手术，也可插胃管进行预防性检查，以防止术后发生迷走神经损伤，导致胃排空减少。胃镜也可用于诊断术后因胃动力不足导致呕吐的胃蠕动障碍。

3 减重手术治疗T2DM的机制

可以明确的是，体重减轻对减重手术后远期抗糖尿病的作用非常重要。胃肠手术造成的体重依赖性抗糖尿病机制已有大量研究[31]。此外，减重手术治疗T2DM的作用机制还包括胃肠道激素调节机制改变、肠道菌群失调、胆汁酸作用及胰岛功能逆转等。

3.1 胃肠道激素调节机制 既往大量动物及临床试验的研究结果发现，减重手术可通过肠-胰岛轴调节胰岛内分泌功能[32-33]。该调节机制目前存在两种假说：(1)前肠学说：即营养物质避开对胃十二指肠及上段空肠的刺激，减少“胰岛素抵抗因子”等物质的释放[34]；(2)后肠学说：食物直接进入远段空肠、回肠，刺激诱导肠源性内分泌激素合成和/或分泌增加，通过肠-胰岛轴调控胰岛内分泌功能，增加胰岛的合成和/或释放，改善外周组织对胰岛素的敏感性[35]。

3.2 肠道菌群 最近研究提示，肠道菌群对减重手术后的体重下降、血糖控制具有重要影响。已发现多种肠道细菌可影响代谢通路。肥胖人群中可发现拟杆菌比例减少，而T2DM患者可出现厚壁菌、梭状芽孢杆菌的比例减少[36-37]。RYGB可降低菌群中厚壁菌的比例，增加变形菌比例[38]。动物实验中将RYGB手术后的小鼠肠道菌群转移至未手术的小鼠肠道内，可使未手术小鼠的胰岛素敏感性提高，空腹血糖水平下降[39]。有证据表明，细菌的代谢产物是联系宿主、肠道菌群的关键枢纽，如来自菌膜上的短链脂肪酸与脂多糖，不过具体机制仍不清楚[40]。

3.3 胆汁酸的作用 胆汁酸对于脂肪的吸收是必不可少的。一项动物实验发现，进食同时予以胆汁酸可增加肌肉、脂肪细胞的能量消耗，阻止肥胖、胰岛素抵抗[41]。在正常人中，口服糖耐量试验2 h后，胆汁酸可升高2倍。糖耐量异常的患者，胆汁酸升高不如正常人明显[42]。这些结果提示了胆汁酸、胰岛素抵抗之间的联系。Patti等发现胃旁路术后2～4年后，与非手术组相比，手术组血清胆汁酸包括牛黄脱氧胆酸、甘氨胆酸等水平升高，提示血清胆汁酸水平可能会与胰岛素敏感性、肠促胰岛素分泌水平相关[43]。不过胆汁酸似乎与早期肠促胰岛素的分泌无关，因为术后1周即可观察到肠促胰岛素分泌，血糖得以控制，而空腹、餐后胆汁酸升高要在手术1年后才能观察到[44]。胆汁酸促进肠促胰岛素分泌的机制尚不明确，可能由于胆汁改道后导致成纤维细胞生长因子19上调，从而改善胰岛素抵抗[45]。

3.4 胰岛β细胞功能逆转 既往研究表明，T2DM患者的胰岛β细胞功能衰竭可能与促炎细胞进入胰岛有关。NOD样受体家族PYRIN结构域蛋白-3(NLRP3)作为模式识别受体，可识别宿主衍生危险信号相关的分子模式，因此在启动炎症反应中起重要作用。动物实验证实，激活NLRP3炎性体可促进巨噬细胞介导的脂肪组织T细胞活化，从而损害胰岛素敏感性。重要的是，在肥胖小鼠中去除NLRP3可增加胰岛的大小并使胰岛β细胞远离炎症诱导性死亡。这些研究结果表明，NLRP3炎性体具有调节血糖平衡的作用。Dong等于2017年最新发表的动物研究中报道，在对肥胖小鼠进行减重手术后，NLRP3炎性体介导的巨噬细胞活化被抑制，且这种抑制作用可一直持续。同时此研究观察到胰岛β细胞功能障碍的逆转，以再生胰岛素分泌能力、改善血糖控制为特点，因此提示，NLRP3炎性体失活后在巨噬细胞中浸润可能是导致胰岛β细胞功能恢复的重要原因[46]。

目前针对减重手术后胰岛功能恢复的临床病例报道较少。研究观察到，RYGB术后偶可出现致死性的高胰岛素血症导致的低血糖[47]，对此类患者仅胰腺部分或大部切除术才能缓解症状。有意义的是，在手术切除的标本中发现胰岛细胞肥大、增生，少数患者发现多发性胰岛细胞瘤。进一步支持胃旁路术后T2DM逆转可能与胰岛β细胞再生及功能逆转有关。

3.5 其他 减重手术治疗T2DM的其他可能机制包括胰腺的脂肪代谢改变、神经系统及其他潜在的机制或通路，也为代谢紊乱的研究提供新的视角[48-49]。

4 结 语

根据国际糖尿病联合会的统计，截至2015年，中国糖尿病患者数量已超1.1亿，位居世界第一[50]。中国糖尿病导致的直接医疗开支占全国医疗总开支的13%，达到1 734亿人民币[51]。在T2DM患者的治疗过程中，行为与药物干预收效甚微，减重手术为T2DM治疗提供了新选择。传统减重手术，尤其RYGB、LAGB都非常安全且有效，而BPD虽然抗糖尿病的效力最强，但手术风险较前两者高，代谢异常的发生率也更高。

尽管既往研究已观察到减重手术治疗T2DM有效，但仍需加强减重手术后的术后管理，并进一步开展前瞻性的多中心临床试验证明不同术式对T2DM疗效的优劣。此外，阐明独立于减重手术的抗T2DM机制是未来研究的关键，将有助于识别T2DM全新的治疗靶点并开发新型抗糖尿病药物模拟手术效果，推动优化T2DM的治疗策略。