高场强MR诊断乳腺癌的技术应用进展

刘超， 鲁际

乳腺癌是目前女性最常见的恶性肿瘤，尤其在老年人群中更为高发，早期、准确的诊断对于乳腺癌患者至关重要[1]。2013年，美国放射学学会(American College of Radiology,ACR) 在全球范围推出了最新的乳房成像报告和数据系统(breast imaging reporting and data system,BI-RADS)来规范乳腺MRI报告的描述术语及影像评估诊断分类。MRI是乳腺影像学的重要成像工具，具有多种临床适应证，包括术前分期、新辅助化疗监测、瘢痕与复发的鉴别、乳房假体植入的评估、不明原发癌(cancer of unknown primary，CUP)患者的评估及高危患者的筛查等[2]。当乳腺X线摄影和超声检查发现可疑病灶时，MRI可提供进一步的无创分析，避免不必要的活检；当乳腺癌被确诊时，MRI还可提供疾病的分期及治疗计划。

高场强MR动态对比增强成像

乳腺癌通常会产生大量异常的血管来支持其对氧气和营养的高代谢需求。目前，MR动态对比增强成像(dynamic contrast enhancement magnetic resonance imaging,DCE-MRI)被公认为是乳腺良恶性病变无创鉴别中最敏感的成像方式和辅助手段。Pinker等[3]研究发现在使用高分辨率DCE-MRI时，对病变诊断的特异度达90%，准确率达96.6%，敏感度高达100%。随着3.0T和7.0T高分辨率DCE-MRI的应用，研究人员常采用药代动力学模型对病灶进行半定量曲线分析，从而捕获肿瘤毛细血管的通透性。Tofts二室模型是最常用的模型，并从后处理的DCE-MRI中提供了容量转移常数(Ktrans)、速率常数(Kep)和血管外细胞外间隙容积分数(Ve)的MRI药代动力学参数[4]。Braman等[5]研究发现,Ktrans>0.25/min和Kep>1/min与肿瘤的恶性程度显著相关，被认为是辅助鉴别乳腺良恶性肿瘤的重要参数。此外，研究人员还研究了不同乳腺癌亚型的药代动力学MRI参数。Yim等[6]发现Ve值在肿瘤间质比例高的肿瘤中显著降低,Kep值在以胶原为主的肿瘤中显著降低，而在核级别较高的肿瘤中显著升高。这些研究提示将来可以利用高场强MRI药代动力学参数对乳腺肿瘤进行定性、定量分析，进而为乳腺癌患者的诊断和治疗提供有价值的信息。尽管DCE-MRI很大程度上改善了乳腺癌患者的治疗前评估，但它是否能提高患者的整体生存率仍存在较大的争议[7]。

高场强MR扩散加权成像

恶性肿瘤由于细胞密度增高而导致细胞外间隙压缩和微结构改变,在扩散加权成像(diffusion weighted imaging,DWI)中可以通过计算表观扩散系数(apparent diffusion coefficient,ADC)值来量化水分子扩散受限的程度。随着MRI技术的快速发展，如平行成像、梯度系统和多通道线圈的应用克服了运动伪影的局限性，DWI现已成为肿瘤成像的重要组成部分；但是最佳b值的选择仍存在争议，Dorrius等[8]研究发现b值的选择对乳腺病变的ADC值有显著影响，但b值的选择不影响其诊断敏感性和特异性，建议选择0和1000 s/mm2作为鉴别良恶性病变的最佳b值。而Bogner等[9]认为当b值为50和850 s/mm2时，在3.0T MRI上可获得最佳质量的DWI图像和ADC值，鉴别诊断乳腺良恶性肿瘤的准确性最高。因此，最佳b值的选择还需更多的研究去进一步证实。此外，DWI被认为是一种潜在的有价值的非侵入性生物标记物，用于评估肿瘤亚型、受体状态、肿瘤分级和复发评分。刘鸿利等[10]研究发现ADC参数与乳腺癌预后因素明显相关，HER2过度表达型ADC值较高，而Ki-67高表达者ADC值较低。刘洋等[11]研究发现，乳腺癌患者化疗前ADC值对Luminal A和Luminal B不同分子亚型乳腺癌新辅助化疗的疗效具有一定的预测价值。因此，DWI还能够预测新辅助化疗的疗效并有助于患者的个体化治疗。

高场强MR氢质子波谱成像

MR氢质子波谱成像(1H-magnetic resonance spectroscopy imaging,1H-MRSI)是一种无创评价生物生化组织特性的技术，它通过反映细胞代谢物的信号光谱来提供组织化学组成的信息。在乳腺MRI中，1H-MRSI用于检测含胆碱(choline,Cho)的化合物(如游离Cho、胆碱磷酸和甘油磷酰胆碱)引起的Cho峰信号升高。相关研究认为，总Cho峰是由于乳腺癌细胞内胆碱磷酸水平和细胞密度的增加而引起的[12]。Gruber等[13]根据Cho信号信噪比(signal noise ratio,SNR)的阈值，发现3D MRSI在合理的测量时间内对乳腺良恶性病变的鉴别诊断具有较高的敏感性和特异性，可用于研究乳腺异质性和多中心性肿瘤。Baltzer等[14]在一项Meta分析中发现，1H-MRSI的诊断敏感度为73%，异质性为42%～100%，特异度为88%。由于Cho水平的改变发生在肿瘤大小变化之前，因此，升高的Cho信号可以更早地预示病灶的恶性转化，1H-MRSI可作为评估治疗反应的早期生物标志物。然而，由于尚存在技术挑战和耗时等不足，1H-MRSI仍未在临床上广泛应用。

多参数高场强MRI

为了克服评估更多功能数据的局限性，研究人员将额外的MRI功能参数与DCE-MRI结合起来，该方法被定义为多参数高场强MRI(multiparametric MRI，MP MRI)。DWI和1H-MRSI都不是独立的参数，但它们可以与DCE-MRI相结合，以提高其特异性，并提供更多关于肿瘤特征的信息。Thakur等[15]研究发现，在DCE-MRI中加入DWI会提供额外的功能信息，并且特异度高达75%～84%，而DCE-MRI单独诊断的特异度仅为67%～72%。Pinker等[16]采用BI-RADS适应的ADC阈值，发现乳腺多参数(包括DCE-MRI和DWI)3.0T MRI提供了良好的图像质量，并且显著提高了乳腺MRI的诊断准确度和特异度。对于具有3个参数的MP MRI(DCE-MRI、DWI和1H-MRSI)，目前存在较多的争议，Aribal等[17]认为这种方法不能提高乳腺MRI的诊断准确度，甚至可能降低乳腺MRI的诊断准确度。然而，Pinker等[18]的一项研究中具有3个参数MP MRI产生的曲线下面积(area under curve,AUC)值明显高于单纯DCE-MRI和具有2个参数的MP MRI，并且具有3个参数的MP MRI显著降低了病灶检测的假阳性率。因此，3个参数的MP MRI在诊断乳腺癌上是否具有价值还需更多的研究进行验证。

高场强MRI新兴技术

目前，较新的分子成像技术包括钠成像(sodium imaging,23Na-MRI)、磷谱(phosphorus spectroscopy,31P-MRSI)、1H-脂质MRSI(1H-lipid MRSI)、化学交换饱和度转移(chemical exchange saturation transfer，CEST)、血氧水平依赖(blood oxygen level-dependent，BOLD)和超极化MRI (hyperpolarised MRI,HP MRI) 等得到了广泛研究。

1.23Na-MRI

23Na-MRI是一种独特的无创成像技术，可提供组织生理生化状态的相关信息，钠浓度是反映细胞代谢完整性和离子转运的指标。细胞膜的破裂和Na+/K+ATP酶泵的失效都可以导致钠水平的升高，因此，钠浓度是一种敏感的恶性肿瘤标志物。相关研究表明[19]，23Na-MRI的优势主要在于超高场强辅助鉴别良、恶性乳腺肿瘤，补充有关病理生理变化的信息，具有与DWI相似的诊断准确性。目前此项技术在乳腺上的应用研究较少且不是十分成熟，仍处于摸索阶段。

2.31P-MRSI

31P-MRSI可以测定细胞膜磷脂代谢，作为肿瘤进展和治疗反应的生物标志物。31P-MRSI 用于检测人体细胞能量代谢的优势在于31P在活体生物组织细胞中的含量很高(DNA、磷脂、ATP 等)。乳腺癌与正常乳腺组织相比通常表现出较高水平的胆碱磷酸和磷乙醇胺;其次乳腺位于体表，离表面线圈距离近，数据的采集会更加可靠。因此，这种方法在较高的场强中应用价值较高，并有望成为乳腺癌诊断、分期和治疗反应的有力工具[20]。由于31P-MRSI必须要特殊的线圈和超高磁场的扫描仪，所以目前在临床还没有广泛应用。

3.1H-脂质MRSI

1H-脂质MRSI主要测定细胞脂代谢，它可作为乳腺癌诊断和治疗反应的生物标志物。随着MR扫描仪使用场强的不断提高，SNR也不断提高，研究人员预计将有更广泛的脂类代谢物用于乳腺癌的诊断和分子分型。Thakur等[21]研究发现，水脂比(water-to-fat,W/F)是一种鉴别乳腺恶性肿瘤较好的生物标志物，乳腺恶性、良性与正常纤维组织中的脂肪含量存在差异，结合Cho浓度和W/F可进一步提高乳腺癌的诊断准确率。Freed等[22]采用光谱法测定乳腺脂肪组织中单不饱和脂肪酸(monounsaturated fatty acid,MUFA)、多不饱和脂肪酸(polyunsaturated fatty acids,PUFA)和饱和脂肪酸(saturated fatty acid,SFA)的含量，发现绝经后妇女浸润性导管癌患者的MUFA值和SFA值均高于良性患者。因此，脂肪酸增高与乳腺癌的风险增加具有一定的关联。1H-脂质MRSI在乳腺癌中的临床应用越来越受到人们的重视，随着多通道相控阵线圈和高场强磁体的开发，在整个乳房空间上采集脂谱的方法正在得到发展，有可能进一步为肿瘤生物学提供有价值的信息。

4.CEST

CEST可通过酰胺质子转移效应(amide proton transfer，APT)将肿瘤组织与正常组织区分开来，提供有关质子与移动蛋白之间的关联信息。Schmitt等[23]利用内源性分子和DCE-MRI产生的对比物进行APT CEST成像,发现它们可以检测和鉴别相似的病变。Nasrallah等[24]研究发现，CEST信号可反映葡萄糖的吸收速率，该方法为MRI在体内对葡萄糖的摄取和代谢进行成像提供了一种新的方法，而不需要对这些分子进行同位素标记。Desmond等[25]研究发现，CEST参数在描述肿瘤进展、鉴别肿瘤、肌肉和坏死方面具有一定的价值。但是，该技术的实现条件一般需要较高的场强(高于3.0T)，因而在一定程度上限制了其应用，且由于这一技术所呈现的图像空间分辨率较低，因而距成为临床常规诊断序列还有一段距离。

5.BOLD-MRI

BOLD-MRI是一种功能性磁共振成像技术，它利用脱氧血红蛋白的顺磁特性来无创评价活体组织的氧合状态。BOLD-MRI可以评估病灶内部的氧合作用及新生血管成熟度,以监测肿瘤微环境内的乏氧程度,进而制定具有针对性的个体化治疗方案。肿瘤组织内缺氧通常与肿瘤的进展、复发、治疗耐药性和转移有关。王欣等[26]研究发现，BOLD-MRI可监测组织氧合状态和血管功能，为乳腺疾病的诊疗提供一定参考。Wang等[27]的研究中98例乳腺浸润性导管癌(invasive ductal carcinoma,IDC)患者术前均行3.0T乳房BOLD-MRI检查,发现BOLD-MRI可有效评价乳腺IDC患者病灶内的缺氧和血管生成情况。因此，BOLD-MRI可能成为未来乳腺癌诊断和治疗反应的一种有价值的影像学生物标志物。

6.HP MRI

HP MRI是分子成像的最新技术之一，它利用“超极化”的对比剂对代谢途径进行无创性研究。常规MRI核子自旋是按百万分之几的几个部分来极化的，而在HP MRI中，核子自旋达到了统一的极化，从而导致信号强度的增强。大多数肿瘤细胞主要通过乳酸发酵产生能量，因此表现出较高的糖酵解率，当HP探针被注入到生物体内，它们的新陈代谢可以通过化学位移成像实时显示出来。Albers等[28]研究发现，通过实时测量13C丙酮酸转化为乳酸和丙氨酸，HP MRI能够更好地了解肿瘤的代谢和进展，对良恶性肿瘤进行有效鉴别。Durst等[29]提出了一种利用超极化生物标记直接测量体内细胞膜转运的方法，他们发现在乳腺癌大鼠体内，乳酸的衰减率显著增高，表明它能快速地从细胞内转运出去。因此，这一技术可以更好地帮助我们理解肿瘤的代谢途径。这些基础研究表明HP MRI可能对乳腺癌的检测有一定价值。

超高场强MRI

最近，7.0T的超高场强MRI已经面世，并且进一步提高了图像SNR，从而可以转化为更高的空间和时间分辨率，获得高质量、高度均一性的图像，进而有助于改善乳腺微细结构的显示。Pinker等[30]研究发现双侧乳腺在行7.0T MRI时具有较高的图像质量，且诊断准确率高达96.6%。Bogner等[31]研究发现，在行7.0T MRI时一次DWI检查时间不到4 min，并且可获得高质量的ADC图和高空间分辨率的T2WI图像，仅通过ADC值就能很好地鉴别乳腺良恶性病变。不过，超高场强下的MRI也有局限性，如T1弛豫时间更长，T2衰减时间缩短，特定吸收率(specific absorption rate,SAR)增大，透射效应不均匀性增加，这些都会导致图像质量下降，所以研究人员还需要努力去克服这些问题。在使用7.0T MRI时，一个需要考虑的问题是超强磁场对人体是否有害，目前美国食品药品监督管理局(FDA)的安全指南指出8.0T以下的磁场对人体没有长期的损害，部分受检者会有暂时的头晕、呕吐感觉。

总之，高场强MRI已成为乳腺成像领域的一种强大成像技术，可提供极好的形态学和功能学信息，具有多种临床适应证。相信随着MR硬件设备的不断升级和成像技术、图像分析技术的发展，有望进一步改善乳腺癌的诊断、预测和预后，最终实现精准诊疗的目标。