扩散频谱成像在中枢神经系统的应用

梁丽红， 雷益， 吕贵文

扩散磁共振成像(diffusion magnetic resonance imaging,dMRI)是一种对水分子自然扩散运动较为敏感的磁共振成像技术，由于可以显示以前的成像方法无法分辨的微观组织学结构而受到广泛应用[1]。在中枢神经系统大脑白质研究中最常用的成像方式是扩散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)[2-4]。DTI基于高斯模型，其优点是获得简单、采集时间较短，但由于算法的不足和空间分辨率不足，部分容积效应突出，导致无法精确追踪出白质内的交叉纤维。为了更好的显示复杂纤维束的特点并准确判断纤维束的走向，扩散频谱成像(diffusion spectrum imaging,DSI)有效弥补了扩散张量算法的不足。DSI是基于无模型多b值多方向的q空间的成像技术[5]，与DTI相比，DSI具有高角度和空间分辨率，可精确显示神经纤维交叉、缠绕、分段、终止等细微连接。DSI已经被证实具有解决纤维交叉的能力[6-9]。DSI可揭示大脑复杂的网络连接及生物组织的微观结构，使其成为目前中枢神经影像中的研究热点。

DSI的基本原理及主要参数

DSI基于q空间衰减回波信号与水分子扩散概率密度函数(probability density function，PDF)的傅里叶关系，通过在笛卡尔网格上对序列进行多方向扫描，获得数百幅扩散加权图像。q空间数据进行傅里叶反变换得到每体素的纤维方向的PDF，PDF表示体素中的平均自旋位移的密度。为了使二维图像的可视化成为可能，通过对PDF的径向积分，得到水分子扩散的方向分布函数(orientation density function，ODF)，纤维追踪成像通过ODF的局部极大值的方向推断出局部纤维方向，重建并显示纤维通路。

DTI的主要定量指标有分数各向异性(fractional anisotropy，FA)，而DSI主要定量指标为广义分数各向异性(generalized fractional anisotropy,GFA) 与FA高度相关，反映组织内水分子扩散方向的差异性。在中枢神经系统中，GFA能较FA值精确而敏感的反映轴突或髓鞘的完整性，当轴突损伤、脱髓鞘、水肿或炎症，GFA值下降。DSI本身是一种基于体素的重建模型，在显示复杂纤维束走行的方法中，DSI重建只是其中的一种，DSI数据常见的重建模型还有一般q采样(generalized q-sampling,GQI)模型。GQI除了可以得到GFA，还可以得到定量各向异性(quantitative anisotropy,QA)[10]、标准化定量各向异性(normalized quantitative anisotropy,NQA)和各向同性扩散成分(isotropic diffusion component,ISO)等指标。QA与GFA都表示纤维各向异性程度，但由于GQI模型提取了“ISO”的各向同性度量来模拟水肿，ISO代表由脑脊液或背景各向同性扩散(例如细胞内或细胞之间的扩散)，所以QA能更可靠、更针对纤维自身的变化，受炎症和水肿的影响较小，更加突出反映轴突或髓鞘的完整性。

DSI对中枢神经系统微观解剖结构的显示

Granzier等[11]研究首次证明DSI纤维束成像能够揭示人体内复杂小脑网络结构，研究使用DSI无创性可视化人类小脑回路。研究表明DSI可用于描述小脑疾病中发生的解剖破坏，有可能为神经和精神疾病的病理生理学带来新的见解，并为小脑疾病的解剖及白质连接提供生物标志物。

除了对于小脑结构的探索，大脑半球间或半球内纤维的连通性在维持正常的认知功能和行为方面起着至关重要的作用。Meng等[12]通过DSI纤维束成像的方法分析1～24岁的猕猴大脑跨胼胝体连接强度随年龄增长的变化情况，结果发现大多数额叶皮层区域，包括背侧和腹侧前额叶前部、前运动皮质和运动皮质的跨胼胝体连接都随着年龄的增长表现出明显的变化，这些结果揭示了猕猴从婴儿期到成年，大脑不同皮质区域跨胼胝体连接的年龄相关进化模式，可能对评估人类发育和衰老过程中相关皮质区域的功能缺陷或改变具有重要意义。

丘脑前额束(thalamic-prefrontal peduncle,TPP)是连接丘脑和前额叶皮质的纤维束，但其结构定义和功能仍存在争议，传统的DTI的研究尽管已经对TTP的连接轨迹做了大致的描述，但限于对复杂纤维的显示，未能揭示TPP精细的连接模式及精确的皮质连接区域，Sun等[13]采用DSI重建了TPP的连接轨迹和空间关系，研究发现TPP将丘脑与同侧前额叶从内侧到外侧逐层连接，并确定了其在前额叶皮质及在丘脑的连接区域，为TPP的微观组织结构的提供了细节显示，可能有助于未来的研究以及更好地理解TPP在人脑中的功能作用。

了解大脑解剖结构是认识中枢神经系统各种疾病发生的基础，DSI提供了一种可精确揭示大脑白质纤维复杂多样连接形式的技术，对了解各种中枢神经系统疾病的发病机制、临床表现和诊断及治疗均有重大意义。

DSI在中枢神经系统常见疾病的应用

由于DSI可以更好的显示复杂纤维，较长的扫描时间限制其在临床的应用，所以先前研究主要在技术改进以及在大脑复杂的微观解剖结构的显示上应用较多。随着现在MR硬件的发展、扫描时间的缩短，以及 DSI在显示微观组织结构上的准确性、 纤维束示踪上的可靠性，它已经被逐渐应用在一些临床疾病研究中。

1.在精神障碍性疾病上的应用

精神障碍性疾病是指在各种生物学、心理学以及社会环境因素影响下，大脑功能失调导致认知、意志、情感和行为等精神活动出现不同程度障碍为临床表现的疾病。随着结构及功能磁共振成像技术的发展，发现常见的精神障碍性疾病(如小儿多动症、精神分裂症、自闭症等)患者存在脑区功能连接及脑网络结构等方面的异常。

注意缺陷多动障碍(attention deficit hyperactivity disorder,ADHD)是学龄期儿童最常见的神经发育障碍性疾病，认知缺陷是导致ADHD患儿学业等社会功能缺陷的重要原因。Chiang等[14]利用DSI发现ADHD组和正常对照组的执行功能和纤维束显微结构特性之间表现出不同关联模式，ADHD组的执行功能，包括组织能力、持续注意、认知抑制和规划能力等较正常对照组差，同时控制这些功能的神经纤维束(左侧额叶皮质纹状体束、左上纵束、左弓状束和右扣带束)GFA值也较正常人低，他们进一步对患有ADHD患者未受影响的兄弟姐妹做了遗传相关性研究[15]，发现ADHD患者在上纵束、皮质脊髓束、胼胝体的GFA值与正常对照组存在显著差异，而ADHD患者未受影响的兄弟姐妹在这些纤维束的GFA值介于ADHD组和正常对照组之间，并与ADHD症状、持续注意力和工作记忆呈显著相关性，提示ADHD存在潜在的家族遗传风险。

言语性幻听是精神分裂症的主要诊断特征之一，先前的DTI研究已经表明精神分裂症患者言语性幻听与语言网络的结构和功能改变有关，但是其网络结构和功能改变的方式以及这些改变之间的相关性仍然不清楚。Wu等[16]利用DSI基于纤维束成像的方法重建了大脑背、腹侧通路，并结合语言任务态功能磁共振成像获得18名精神分裂症患者和18名匹配的正常健康人相应功能区域激活的信息，结果发现精神分裂症组双侧腹侧及右侧背侧通路GFA值降低、结构完整性受到破坏，右侧背侧通路的结构完整性与背侧通路的功能侧化之间呈正相关。这些结果表明背侧通路功能侧化的减少与右侧背侧通路的结构完整性破坏有关，这些改变可能会加重精神分裂症中的言语性幻听，为该病的病理机制假说提供了依据。

自闭症是一种较为严重的先天性精神疾病，Lin等[17]利用DSI基于脑网络分析的方法对29名自闭症谱系障碍(autism spectrum disorder,ASD)患者额顶叶的网络结构改变进行了纵向研究。研究发现ASD组在基线水平时额顶叶网络及其与其他脑网络之间的连接，包括视觉、背侧注意网络、默认网络和皮质下区域。表现出明显更强的连接，而在随访过程中这些网络结构连接强度出现适应性减低。研究结果表明ASD患者额顶叶网络连接强度的自我适应性调整，可能是ASD患者不同脑网络之间的适应性相互作用的过程，是患者从儿童晚期到成年早期症状改善的原因。

2.在神经退行性疾病上的应用

神经退行性疾病是由神经元和(或)其髓鞘的丧失所致，随着时间的推移而恶化，并随之出现功能障碍。DSI能敏感的检测出轴突及其髓鞘的改变，在神经系统退行性疾病上的研究主要包括阿尔兹海默症(alzheimer's disease,AD)、多发性硬化(multiple sclerosis，MS)、肌萎缩性脊髓侧索硬化症 (amyotrophic lateral sclerosis，ALS)。

扣带束是边缘系统最重要的白质纤维，其完整性在大脑情景记忆、认知和感情中具有重要作用。Lin等[18]使用DSI基于纤维束成像的分析方法对早期阿尔茨海默病(early alzheimer's disease,EAD)患者重建了扣带束，并对其扣带束完整性与其临床症状进行了相关性研究，发现EAD组扣带束后段、下段平均GFA值降低，执行功能和记忆的下降与扣带束后段退行性变相关，而记忆能力与扣带束下段退行性变相关。同时，研究发现右侧扣带束前段平均GFA值降低，为EAD的进一步研究提供了参考。

GFA值对检测轴突及其髓鞘的改变敏感。Romascano等[19]结合DSI和静息状态功能磁共振成像，并采用连接组学的分析方法研究早期MS患者小脑结构和功能网络连接完整性的微小变化。结果发现在MS患者小脑部分网络结构连接GFA值下降，表明轴突微结构和完整性受损，但在小脑功能连接还没有观察到有改变，说明DSI可以为检测早期疾病阶段脑细微结构变化提供一种新的方法。

DSI对于ALS的研究，Abhinav等[20]利用DSI对ALS患者运动传导通路及运动传导通路外的脑白质变化进行了纵向研究，初步分析显示ALS患者在疾病进展过程中运动传导通路及运动传导通路外的脑白质都发生了双侧非对称性变化，发现纵向研究受试者白质变化是从皮质脊髓束和胼胝体开始，并向上纵束、下枕额束等脑白质延展。同时，研究发现边缘系统也受到影响，这很好的解释了ALS患者出现的认知症状，证明DSI可以作为监测疾病进展的纵向生物标志物，在评估疾病进展与好转起到很好的作用。

3.在其他临床常见疾病上的应用

DSI在中枢神经系统除了对精神障碍性疾病、神经退行性疾病方面有所研究，还对缺血性脑卒中、代谢性疾病及癌症化疗等患者的脑网络结构改变与其相应的临床症状相关性做出了很好的解释。

在缺血性脑卒中的急性期，患者最佳治疗方案往往不明确，虽然可以通过患者年龄、梗死部位和范围等指标预测一般卒中恢复结果，但它们不用于预测特定的运动功能结果。Lin等[21]对比了DTI与DSI在缺血性脑卒中患者运动网络的连接重塑，通过FA值及GFA值评估中风后连接重塑轴突和髓鞘的变化，发现在卒中影响运动网络后，轴突和髓鞘重塑都发生在卒中对侧运动网络中，而GFA值对检测轴突和髓鞘的变化较FA值更敏感。这些结果表明GFA值可以较FA值更敏感的对缺血性脑卒中患者运动网络的连接重塑进行预测及评估，为临床治疗方案的选择提供更加精准的指导。

糖尿病(diabetes mellitus，DM)是全球最常见的慢性代谢性疾病之一。大量研究显示Ⅱ型糖尿病(diabetes mellitus type 2，T2DM)并发认知功能障碍的比例明显高于同龄正常人。Zhang等[22]运用DSI探讨T2DM患者的血糖以及总胆固醇等生化指标的高低对大脑白质微观结构完整性的影响，研究重建了双侧上扣带束及双侧钩状束，发现与正常对照组相比，T2DM患者左侧钩状束和右上扣带的平均GFA值显著降低，右上扣带束的GFA值与血总胆固醇水平呈负相关。结果表明高胆固醇血症会影响白质纤维的微观结构完整性，降低突触可塑性。DSI能够评估T2DM患者白质纤维束的微观结构完整性，可以帮助T2DM患者预测早期脑白质异常。

代谢性疾病可引起脑认知功能障碍，研究发现15%～50%的恶性肿瘤患者在化疗后表现出持续的认知障碍[23]。Li等[24]首次运用基于GQI重建的多种分析方法评估化疗治疗的乳腺癌患者的脑网络结构改变，基于体素分析发现乳腺癌组的GFA值和NQA值显著低于正常对照组，同时发现感知认知障碍症状与左侧放射冠及右侧扣带回的GFA值和NQA值呈显著正相关；基于图论分析发现乳腺癌组显示出明显更长的特征路径长度，说明化疗可以影响脑白质的完整性，导致脑网络整合能力变差；基于网络分析发现乳腺癌组的一些脑结构网络连接减少，通过运用多种分析方法和网络拓扑特性的变化为治疗诱导的神经毒性提供了神经病理学的生物标志物。

不同的脑功能区域的损伤表现出相应区域的行为功能异常，DSI不仅可以通过基于纤维束成像、基于网络的分析方法，还可以通过基于区域、基于体素、基于图论及连接组学等多种分析方法来反映大脑白质纤维及网络结构的改变，这对中枢神经系统疾病的发病机制及行为异常机制的了解与阐释上具有重要作用。

不足与展望

DSI作为一种新型的磁共振无创性检查手段，是DTI的基础上进一步延伸，能够更好的反映脑白质微观结构以及更精确的显示复杂大脑白质纤维结构，是一种具有较高的敏感性及特异性的影像技术。DSI最大的不足之处在于扫描时间较长、数据采样要求较高，但随着MR硬件设施分辨率的增高(如7T)、q空间对称性的半球采集[25]、压缩感知的欠采样等[26,27]数据采集方案的优化，以及DSI后处理技术的不断完善，使DSI在临床应用上具有潜在的巨大价值。Yeh等[28]提出了具有高度个体特异性的“局部连接体指纹(local connectome fingerprinting,LCF)”。LCF能切实度量个体间的连接差异，为探索病理、遗传、社会或环境因素对人类连接体结构的影响打开了一扇新的大门。

DSI势必取代DTI成为扩散磁共振成像的新主流技术，未来不仅有望对中枢神经系统疾病的诊断、分类、治疗方案的选择取得重要进展，还将对治疗前后疗效评价及神经病理生理机制等方面的研究发挥重要作用。