奥卡西平或卡马西平引起的低钠低氯血症研究

焦玉壮 许双双 康 慧 张敬军

(山东第一医科大学，山东 泰安 271016)

癫痫是神经元突然异常放电所致的短暂大脑功能失调的慢性综合征，是神经系统常见病。抗痫药疗效与副作用常共存,多与剂量及个体差异有关，轻者数日后不需处理自行消退,重者导致患者死亡。国际抗癫痫联盟(International League Against Epilepsy,ILAE)提出改善患者的生活质量是癫痫患者药物治疗的重要目标之一,强调不良反应重要性。奥卡西平(oxcarbazepine，OXC)或卡马西平(carbamazepine，CBZ)是常用的抗痫药，也是治疗神经疼痛、精神疾病和尿崩症的常用药物。随着OXC及CBZ的广泛应用，发现患者应用OXC及CBZ疗效及不良反应个体差异较大，其中OXC及CBZ对电解质紊乱的不良反应日益引起人们关注。本研究发现17例经OXC或CBZ治疗出现低钠血症或低钠伴低氯血症的癫痫患者，通过分析OXC及CBZ致低钠低氯血症发生的一般规律及差异，为临床个体化用药提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2007年11月至2018年9月在山东第一医科大学第二附属医院门诊就诊的癫痫患者，均经临床和脑电图(包括24h EEG)确诊的癫痫患者17例,男10例,女7例,发病年龄17～69岁,平均年龄(38.35±18.43)岁，病程3月～3.5年。17例癫痫患者，其中脑血管病4例，脑炎2例，头外伤病史2例,余9例患者无明显既往史。纳入标准：①临床和脑电图检查均符合癫痫诊断[1]；②符合OXC及CBZ单药治疗的适应证；③只给OXC及CBZ单药抗癫痫治疗，无其他慢性疾病及相关用药。排除标准：①对OXC及CBZ有过敏史者；②排除有肝肾功能损害及血液病患者；③治疗过程中改用或合用其他抗痫药物；④存在免疫缺陷等患者。

1.2 研究方法

1.2.1观察方法 全部病例均在门诊治疗观察,治疗前均详细询问病史、体格检查和神经系统检查,检查肝肾功能、电解质、血常规及出血时间，服药后每2～4周复查一次肝肾功能、电解质、血常规及出血时间,服药6个月后,每1～3月复查一次肝肾功能、电解质、血常规及出血时间。早晨8：00空腹采血,使用日立7600全自动生化分析仪检查无机离子，记录血清钠离子和氯离子浓度。

1.2.2治疗方法 根据纳入和排除标准，参照2017年国际抗癫痫联盟的诊断标准和分类标准[2]，选取临床表现和脑电图检查均符合癫痫发作的诊断:全面性发作(generalized onset) 4例,局灶性发作(focal onset)13例。所有患者单服OXC及CBZ药物,从小剂量开始,逐渐增加剂量,直至发作控制或出现明显不良反应为止。OXC及CBZ分别用药剂量为600～1200 mg·d- 1及300～600 mg·d- 1,观察时间6月～4.5年。

1.2.3临床疗效判定 根据青岛癫痫座谈会建议的疗效标准[3]，显效:临床发作完全控制或发作减少75%；有效:临床发作减少50%～75%；效差:临床发作减少25%～50%；无效:临床发作减少小于25%。

1.2.4低钠血症和低氯血症诊断标准 血清钠离子正常值：135～145 mmol/L，以<135 mmol/L为低钠血症诊断标准。血清氯离子正常值：98～106 mmol/L，以< 98mmol/L为低氯血症诊断标准[4]。

1.3 统计学方法

应用SPSS 22.0统计软件处理数据,计量资料以均数±标准差表示,治疗前后比较用配对t检验，多组间比较用单因素方差分析；计数资料用相对数表示，组间比较用χ2经验；P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 OXC及CBZ治疗癫痫的临床疗效

本组17例患者，显效8例(47.06%)；有效9例(52.94%)。OXC及CBZ治疗全面性发作与局灶性发作的癫痫疗效差异有统计学意义(χ2=5.885，P=0.029)。见表1。

表1 OXC及CBZ对不同发作类型疗效比较

注：χ2=5.885，P=0.029。

2.2 OXC及CBZ对癫痫患者低钠和低氯血症的影响

本组17例患者血清钠离子浓度较用药前降低，其中11例患者服用CBZ发生低钠血症，6例患者服用OXC发生低钠及低氯血症。OXC及CBZ发生低钠及低氯血症不良反应多发生在2～3周。抗癫痫治疗，10例换用其它抗痫药，未再发生低钠及低氯血症不良反应；7例对症处理后好转，继续对症治疗随访。

2.3 OXC及CBZ治疗前后血清钠离子浓度比较

OXC或CBZ治疗全面性发作癫痫患者前后血清钠离子浓度有差异(P=0.008)；OXC或CBZ治疗局灶性发作癫痫患者前后血清钠离子浓度有差异(P<0.001)。提示OXC和CBZ可导致低钠血症发生。见表2。

2.4 OXC及CBZ治疗前后不同癫痫发作类型血清钠离子浓度比较

OXC及CBZ治疗前，全面性发作类型与局灶性发作类型间血清钠离子浓度无差异(P=0.188)，OXC及CBZ治疗后，全面性发作类型与局灶性发作类型间血清钠离子浓度无差异(P=0.963)，提示低钠血症的发生与发作类型无关。见表3。

表2 OXC及CBZ治疗前后血清钠离子浓度的差异

表3 OXC及CBZ对不同发作类型低钠血症的影响

3 讨 论

OXC及CBZ是治疗癫痫的一线药物，对局灶性发作有较好的疗效，故临床使用频率较高，其不良反应报道也日渐增多。OXC及CBZ较常见的不良反应可涉及神经系统、血液系统、消化系统，过敏者可出现皮疹、Stevens-Johnson综合征等，多数不良反应停药及对症治疗后恢复正常[5]。本组17例患者，其中11例患者服用CBZ发生低钠血症； 6例患者服用OXC发生低钠及低氯血症。OXC及CBZ分别用药剂量为600～1200 mg·d- 1及300～600 mg·d- 1，多在用药后2～3周发生。

文献报道OXC和CBZ诱发低钠血症发生率分别为43%～46%和16%～26 %[6-7]，OXC诱发低钠血症的概率比CBZ更大，与我们的研究观点一致，但需进一步加大样本观察。OXC和CBZ造成低氯血症少有报道，本研究中6例患者服用OXC发生低钠及低氯血症。OXC及CBZ导致低钠及低氯血症的机制及差异尚未阐明，待进一步研究。以血清钠离子浓度是否≤128 mmol/L为标准，可分为重度低钠血症和轻度低钠血症[8]。文献报道年龄、联用多种抗痫药和联合应用利尿剂是OXC诱发重度低钠血症的独立危险因素[8],但也有文献认为性别、多种抗痫药联合应用对低钠血症的影响可忽略不计[9]。本研究结果显示OXC及CBZ治疗前后，不同发作类型癫痫血清钠离子及氯离子浓度数值无统计学差异，提示低钠低氯血症与发作类型无关。

OXC和CBZ诱导低钠及低氯血症分子机制尚未阐明，可能与以下机制有关：两种药物可诱发血管加压素分泌波动，或直接增加肾脏迷走神经和集合管渗透压受体对血管加压素的敏感性，主要影响水的再吸收[10]，造成水钠平衡障碍。目前，已发现CYP2D6*4、CYP3A4、KCNJ1、AVPR2等多个基因通过不同路径影响血钠水平，OXC和CBZ可能影响一种或多种基因功能。因此，我们推测年龄、性别、发作类型及联合用药等与OXC和CBZ诱导的低钠血症无直接联系，而多种基因的相互作用或者某种基因表达异常可能是OXC和CBZ诱导的低钠及低氯血症的根本原因。

在临床上，使用OXC及CBZ治疗期间若出现嗜睡、眩晕、虚弱、失眠、癫痫发作、晕厥或昏迷时，应想到发生低钠低氯血症可能，及时检查患者的电解质并纠正。由于这种不良反应可表现无症状、不明显或很严重,因此服用OXC及CBZ患者应定期进行常规的电解质检查。降低OXC及CBZ不良反应的建议：临床上应合理选择应用OXC及CBZ；从小剂量开始，缓慢加量；定期检测必要指标如肝肾功能、血常规、电解质等；发现问题，及时处理。