实时剪切波弹性成像对乳腺小肿块的各向异性与良恶性的评估价值

叶蕾， 王立平， 王心宇， 邓又斌

1991年Ophir等[1]提出了超声弹性成像这一概念，作为一种可以体外检测生物组织硬度的新技术，通过其可以获得常规成像模态所无法获取的组织信息。实时剪切波弹性成像(shear wave elastography，SWE)技术[2-3]通过探测组织内由探头发射机械振动产生的横向剪切波，测量组织的杨氏模量值，实现了在取样框范围内组织的实时连续定量分析。研究表明[4]，弹性作为一种力学特征，其在各向异性的组织中在不同方向上具有一定的差异。已有研究显示[5-8]各向异性组织(如骨骼肌)的弹性模量随着剪切波的传播方向的改变而改变，在疾病过程中，各种病理状态会影响人体组织的各向异性，理论上可以通过组织弹性特征中各向异性的改变来判断病理状态。且有研究表明[9]，改变探头放置方向时乳腺肿块的剪切波速度(shear wave velocity，SWV)有差异。理论上肿块越大，弹性的各向异性差异越大。早在2006年就有研究[10]指出肿块的大小影响了超声对于乳腺肿块的良恶性鉴别，在小肿块(<2 cm)诊断中常规超声的诊断准确性有明显的降低。对于小肿块，尤其是无法触诊的病灶，由于良恶性鉴别的准确性不如较大肿块，因此采用弹性成像辅助常规超声也许可以进一步提高诊断效能。本研究的目的是通过剪切波弹性模量值判断乳腺小肿块是否具有各向异性，并且评价该各向异性对于小肿块良恶性鉴别的价值。

材料与方法

1.研究对象

搜集2017年11月-2018年2月来本院甲乳外科或者肿瘤科就诊的100名乳腺肿块患者，排除图像质量欠佳与无病理结果的12名患者，从中选出最大直径小于2 cm的肿块，排除囊性病灶，最终共纳入79例(99个肿块)，搜集患者的图像资料及病理结果。患者均为女性，年龄20～65岁，平均(40.1±10.8)岁。另随机招募20例健康女性作为正常对照，年龄23～48岁，平均(27.1±5.4)岁。病理结果均由手术后组织学病理证实，其中良性肿块79个，病理诊断为：乳腺纤维腺瘤样结节合并乳腺腺病38例、乳腺腺病21例、乳腺纤维腺瘤样结节20例、导管内乳头状瘤5例、导管上皮普通型增生4例等；恶性肿块共20个，病理结果：乳腺浸润性导管癌17例、乳腺高级别导管原位癌2例、乳腺浸润性小叶癌1例。

2.仪器与方法

采用Supersonic Imagine Aixplorer型彩色多普勒超声诊断仪，配备L10-2探头，频率2～10 MHz。患者取仰卧位，双手放置于头部上方，充分暴露双侧乳腺和腋窝扫查区域。图像采集均由同一位高年资超声医生(从事乳腺超声诊断工作>10年)进行：首先进行常规乳腺二维灰阶和彩色多普勒超声检查，观测每个肿块的位置、大小、二维灰阶特征及彩色血流和频谱情况，评估并记录每个肿块BI-RADS分类诊断结果。分别取同一乳腺肿块的二维横向、纵向、45°方向切面，切换为弹性成像模式，将肿块完全至于取样框内，嘱患者屏气，探头适当放松，获取三个方向符合要求的弹性图像。整个操作过程中需尽量避免或减少弹性编码缺失的现象(图1)。正常对照组采集大致在11点到1方向区域内正常乳腺腺体的横向、纵向和45°三个方向的弹性图像，并两侧对比。

由另一位年轻医师进行全部图像的分析处理工作。首先，分别用Circle和Trace两种方法选定兴趣区，记录肿块横向(TRANS)、纵向(LONG)和45°方向的弹性模量值，记录并计算三者中的最大值EMax、最小值EMin、均值EMean、标准差ESD。Circle方式将采用系统提供的圆形区域覆盖肿块作为兴趣区，该圆形的大小和位置可调控；调节兴趣区需要保证三个切面的肿块尽量在同一深度下，圆形内径尽可能覆盖大部分肿块区域，但是不能超过肿块范围(图1)。Trace方式将采用操作者人工勾画的区域作为兴趣区，对于所有肿块均由高年资操作医生勾画，年轻医师负责记录和分析数据。所有乳腺肿块均采用Circle和Trace两种方法选择兴趣区域，于三个方向切面中共获得6个弹性模量值参数：横向EC、纵向EC、45°EC和横向ET、纵向ET、45°ET(图1)。正常对照组中的图像均以直径7 mm的圆形作为兴趣区(所有对照样本中腺体厚度最薄为7～8 mm)，深度取距离体表10～20 mm。由于正常对照组图像中无肿块，不用Trace方法测量。

为了定量不同组织的紊乱程度，本研究采用了一个反映组织各向异性的弹性参数Anisotropy(Asp)：

3.统计学方法

图1 同一恶性肿块不同方向的弹性图像，Depth 9mm，Diam 8mm。a) 横向切面弹性图像及弹性模量值； b) 纵向切面弹性图像及弹性模量值； c) 45°切面弹性图像及弹性模量值； d) 弹性编码缺失的区域(箭)。

参数正常对照组良性肿块组恶性肿块组PEMax(kPa)8.9±2.516.3±10.5∗63.7±32.2∗∗#<0.01Asp0.17±0.120.36±0.26∗∗0.74±0.40∗∗#<0.01

注：*与正常对照组比较(P<0.05)；**与正常对照组比较(P<0.01)；#与良性肿块组比较(P<0.01)。

采用SPSS 18.0软件进行统计学分析。计量资料以均数±标准差表示，在各组内，横向E、纵向E和45°E的差异采用ANOVA分析、同一切面上两种不同方法勾画的弹性模量E进行配对t检验。将三组数据(正常对照组、良性肿块组、恶性肿块组)的弹性模量EMax、Asp进行两两比较。以P<0.05为差异有统计学意义。

计数资料采用百分率表示，计算BI-RADS分类的敏感度、特异度与符合率时，分类≤3以下定义为良性病变，分类≥4定义为恶性病变。绘制ROC曲线，计算曲线下面积(area under curve，AUC)、诊断界值、敏感度和特异度。

结 果

1.不同勾画方法测得的SWE弹性模量值的差异

无论是良性肿块还是恶性肿块，两种勾画兴趣区的方法间测得的三个切面方向的弹性模量值的差异均无统计学意义(P>0.05)。

2.Circle法测得的弹性模量值及肿块内各向异性的定量分析

在正常对照组中，双侧乳腺组织的横向EC、纵向EC、45°EC差异均无统计学意义(P>0.05)，同侧腺体组织横向EC、纵向EC、45°EC间差异无统计学意义(F=0.65，P=0.52)。良性肿块、恶性肿块组内的横向EC、纵向EC、45°EC差异有统计学意义(良性组F=3.53，P=0.03；恶性组F=8.5，P=0.001)。良性肿块组中，横向EC与纵向EC差异有统计学意义(P<0.05)；恶性肿块组中，横向EC与纵向EC、横向EC与45°EC切面差异均有统计学意义(P<0.05)。正常对照组(左侧乳腺)、良性肿块组、恶性肿块组的弹性模量EMax、Asp差异有统计学差异(P<0.01，表1)。

3.以SWE弹性参数和BI-RADS分类鉴别肿块良恶性

根据EMax、Asp值绘制ROC曲线(图2)，计算AUC、敏感度与特异度分别为0.947、89.9%、90.0%和0.791、60%、89.9%，EMax鉴别肿块良恶性的敏感度和特异度优于Asp。

EMax、Asp的诊断临界值分别为26.95 kPa、0.68，将BI-RADS分级分别与EMax或Asp结合，对应值大于临界值由BI-RADS分级为恶性组，而小于临界值则为良性组，根据诊断四格表比较其诊断效能。其中，1组为高年资超声医生BI-RADS分类诊断结果；2组为BI-RADS分类结合EMax的诊断结果；3组为BI-RADS分类结合Asp的诊断结果。与弹性参数EMax、Asp结合后高年资医生BI-RADS分类诊断的特异度和符合率提高(表2)。

表2 鉴别诊断乳腺肿块良恶性的敏感度、特异度与符合率 (%)

图2 弹性参数EMax、Asp诊断乳腺癌的ROC曲线。

讨 论

本研究发现：乳腺肿瘤组织，即使是小于2 cm的组织，其弹性模量在横向、纵向、45°方向均有统计学差异，而该差异不受勾画方式的影响。而正常乳腺组织是没有各向异性特点的。对于乳腺小肿块良恶性的鉴别，BI-RADS分类结合弹性参数EMax和BI-RADS分类结合Asp均较单纯BI-RADS分类的诊断符合率和特异度高。

各向异性和各向同性[11]是指物理性质在不同方向进行测量得到的结论。如果各个方向的测量结果是相同的，说明其物理性质与取向无关，就称为各向同性，如果物理性质和取向密切相关，不同取向的测量结果迥异，就称为各向异性。根据本研究数据显示，正常乳腺组织的弹性为各向同性的，而乳腺肿瘤组织其内部结构发生排列、质地等变化，因而其三个方向的弹性均值测量有统计学差异，也证实了笔者对于病理状态影响弹性参数的猜想。良性肿块组中横向与纵向的弹性均值有统计学差异，但是45°方向与横向之间差异没有统计学意义，原因可能与人为操作有关。但是在恶性肿块组，三个方向的均值均有统计学差异，说明随着病理状态的杂乱排列，性质改变等因素的变化，其各向异性的差异性越大。为了排除45°方向与横向的人为操作误差，笔者引入了各向异性弹性参数Asp，比较显示该参数三组间有统计学差异。

2004年，Bercoff等[12-13]提出了实时剪切波弹性成像技术，该技术通过估计瞬时剪切波在横向上组织内传播速度利用杨氏模量，实现了生物组织的弹性量化。该技术摆脱了手动加压的限制，降低了操作者的依赖性并且重复性好。目前主要的应用领域是肝脏纤维化等级的无损伤评估。研究表明[14-16]，弹性模量值与肝纤维化分级呈高度相关，其无创和便捷性使其有望成为有创肝组织活检这项金标准的最佳替代检查。除了弥漫性肝脏疾病，SWE在骨骼肌相关疾病、前列腺癌活检穿刺定位及乳腺肿瘤良恶性鉴别等临床工作中得到了广泛应用[17]，该指南指出，乳腺弹性成像可用于提高对于乳腺肿块良恶性鉴别的诊断信心，并且推荐将常规超声图像上良性可能的肿块如果检测弹性硬度过大，推荐对该肿块进行活检。本研究表明，在乳腺肿瘤的诊断中，弹性模量均值和各向异性指标Asp均可以提高诊断的准确性。而本研究也统计了EMax、EMin与ESD，其中EMax有对乳腺肿块的良恶性有鉴别意义，但是EMin和ESD准确性不佳，可能是乳腺肿块在SWE过程中，如果位置过深(超过4cm)或者组织硬度太大，其成像常常出现弹性编码缺失的现象(图1)，该现象的存在影响了弹性模量EMin和ESD的准确性。

常规乳腺超声检查是目前乳腺疾病筛查的重要方法之一。BI-RADS分类则是乳腺诊断最规范、应用最广的评估标准。已经有多项研究表明将剪切波弹性成像应用与BI-RADS分类结合起来可以提高诊断的特异度、敏感度及符合率。对于乳腺小肿块(<2cm)诊断中常规超声的诊断符合率有待提高，引入SWE及各向异性弹性参数特征结合BI-RADS分类可以进一步提高诊断的效能。

本研究范围有限，仅限于常见的病理类型，进一步研究需扩大乳腺疾病的种类并且加大样本量。在研究中恶性肿块的样本数量有限，被选中的高质量弹性图像偏少。图像采集的补充工作由高年资医师手动完成，难以避免人为误差。

综上所述，与正常乳腺组织不同，乳腺肿瘤组织具有各向异性，SWE能定量分析乳腺小肿块的各向异性，提供了新的物理学信息。将弹性模量、各向异性与BI-RADS分类相结合可以提高对乳腺小肿块良恶性的鉴别诊断效能。