不同用药方案对肺栓塞患者INR达标率的影响

王 聪，郑友峰，肖成钦

肺血栓栓塞症（PTE）简称肺栓塞，是一种致死率较高的临床疾病，一旦发生病情较重，如治疗不及时，病死率可达30%[1]。PTE的病因主要是由于来源于右心或深静脉的血栓造成了肺动脉或肺动脉分支的栓塞[2]。目前，急性PTE已成为我国三大致死性心血管疾病之一[3]。目前对血栓栓塞性疾病多采用溶栓治疗，可迅速溶解部分或全部血栓，消除患者血管栓塞。肺栓塞常采用低分子肝素、尿激酶、华法林等治疗，对于栓子来源不明的首发病例，需给予华法林抗凝维持治疗≥6个月[4]。但目前肺栓塞的治疗尚未形成统一、有效、安全、适合国内人群的治疗方案，国外也尚无统一标准，因此，本研究旨在探讨不同用药方案对肺栓塞患者国际标准化值（INR）达标率的影响，以为临床药物治疗方案的选择提供参考。

1 资料与方法

1.1 病例资料 以2014年6月～2017年6月在医院治疗的120例肺栓塞患者为研究对象，均符合《急性肺血栓栓塞症诊断治疗中国专家共识》的诊断标准[5]。按照患者的入院顺序编号，采用奇偶数法分为对照组与观察组，各60例，两组性别、年龄、发病时间、原发病类型、病情严重程度等比较均无显著差异（P＞0.05，表1），具有可比性。本研究患者与家属均知情同意，经医院伦理委员会批准。

1.2 治疗方法 （1）研究组：所有患者在明确诊断后，静脉滴注尿激酶，将2万U/kg尿激酶溶于100 ml 5%葡萄糖注射液中，2 h内滴完。溶栓结束后，每4 h检测一次凝血活酶时间或全血凝固时间，当恢复到基础值的1.5～2倍内时，皮下注射低分子量肝素0.4 ml，1次/12 h，持续7 d，同时口服华法林。7 d后，停止使用低分子量肝素，单纯口服华法林，初始剂量为3 mg，若患者用药出现INR值过低或过高，则参照《华法林抗凝治疗的中国专家共识》调整剂量[6]。（2）对照组：采用尿激酶溶栓，用药方案和剂量与研究组一致，不用低分子量肝素抗凝，同时口服华法林，剂量和用法与研究组一致。

1.3 检测指标 分别在治疗后第 3、5、7、9、11、13、15 d，早晨 8～9 点采取患者静脉血 2.7 ml，使用枸橼酸钠抗凝，采用法国STAGO公司生产的STA Compact全自动凝血分析仪检测INR值。分别统计下列指标：（1）首次达标时间：INR值首次达到2～3时所花费的时间。（2）稳定达标时间：患者连续2次INR值达到2～3时所花费的时间。（3）INR达标率：统计治疗后第 3、5、7、9 d 时，INR 值达到 2～3 时的患者构成比。

表1 两组一般资料比较

1.4 统计学方法 应用SPSS19统计软件分析，计量资料以±s表示，计数资料以[n(%)]表示，分别行t检验或χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 INR首次达标及稳定达标时间 研究组INR首次达标及稳定达标时间均显著短于对照组（P＜0.05，表 2）。

表2 两组INR首次达标及稳定达标时间比较（d）

2.2 不同时间点INR达标率 在治疗后第3、5、7 d，研究组INR达标率均显著高于对照组 （P＜0.05）；第 9 d 时两组比较无显著差异（P＞ 0.05，表 3）。

表3 两组不同时间点INR达标率比较［n（%）,n=60］

3 讨论

肺栓塞已经成为全球关注的焦点，其高发病率、高病死率、高致残率给无数家庭和患者带来身体和经济上的双重损伤[7]。根据欧洲心脏学会肺栓塞指南2014版[8]，肺栓塞可分为高危型、中危型和低危型，高危型患者首选的治疗方法为溶栓治疗，对患者预后有着至关重要的影响[9]。抗凝治疗和溶栓治疗是肺栓塞患者常用的治疗方案，一般采用华法林结合肝素及尿激酶进行治疗，但目前国内外依然没有统一的用药方案。低分子量肝素用于抗凝治疗，可以有效的防止血栓再形成和复发[10]。

华法林作为香豆素类衍生物，其主要作用机制是拮抗依赖维生素K的抗凝因子，只有当依赖维生素K的抗凝因子完全被拮抗后，才能够发挥抗凝作用。使用华法林想要达到抗凝目标，需要尽快保证INR值达到理想范围，即2.0～3.0。

低分子量肝素是通过化学或酶法解聚，从普通肝素中衍生出的片段，其长度为普通肝素的1/3，平均分子量为4500～5000，与血浆蛋白的结合率低，可避免与血浆蛋白结合导致的肝素抵抗。由于其具有良好的剂量-效应关系，因此，用药剂量相对固定，不需要检测凝血功能来调整用药剂量，已被广泛用于临床治疗。

在本研究中，研究组治疗后的INR首次达标及稳定达标时间均显著短于对照组，在治疗后第3、5、7 d的INR达标率均也显著高于对照组，说明溶栓治疗的同时，使用低分子量肝素抗凝能有效缩短INR首次达标时间及稳定达标时间，提高INR达标率。陈宇清等[11]采用低分子量肝素联合华法林治疗晚期肺癌合并肺栓塞，结果表明治疗后患者呼吸困难症状改善，动脉血氧分压升高，血浆D-二聚体降低，肺泡-动脉血氧分压差降低。分析原因为低分子量肝素仅灭活凝血因子Xa，不灭活凝血酶（Ⅱa）。血栓的形成是一系列蛋白酶被水解和激活的过程，需要多种凝血因子和血小板的参与，Xa因子在Ca2+存在的条件下，可以与V因子结合，在血小板磷脂上形成凝血酶原酶复合物，继而水解凝血酶原（Ⅱ因子）转化成Ⅱa，然后经过多步反应形成血栓[12]。低分子量肝素通过灭活Ⅱa，阻断了血栓的生成过程，达到抗凝的作用。

综上所述，本研究采用的两种治疗方案均安全可行，但采用尿激酶、低分子肝素及华法林三者相结合的方案，可使患者INR首次达标时间及稳定达标时间缩短，且INR达标率更高。