诺和龙联合二甲双胍治疗失效型2型糖尿病疗效的系统评价

杨 娅，祖凤娇

（西南医科大学护理学院，四川泸州 646000）

流行病学调查显示，中国是世界上糖尿病（DM）患者数量最多的国家，如何有效控制糖尿病已成为我们迫切需要解决的问题[1]。第二代磺脲类药物（SU）是一类治疗胰岛素分泌不足引起2 型糖尿病（T2DM）的首选药物，疗效显著，其作用机制是通过刺激胰岛B 细胞促使胰岛素分泌，从而起到降低血糖的作用[2]。由于T2DM患者易出现耐受性，导致药物治疗失效，部分患者接受磺脲类药物治疗1 年或更长时间后，药效逐渐丧失，称之为磺脲类继发性失效（SFS），文献报道年发生率约5%～10%，连续5年后可达40%～50%[3]。二甲双胍(Metformin,甲福明)是传统的双胍类降血糖药，通过抑制肝糖原输出而起作用[4]。诺和龙(Novonorm,瑞格列奈)是新一代非磺脲类胰岛素促泌剂，通过刺激胰岛B 细胞分泌胰岛素而发挥作用[5]。多个研究表明诺和龙联合二甲双胍治疗磺脲类继发失效型T2DM 时，通过不同途径调整血糖，达到协同作用，具有明确降低血糖，避免高胰岛素血症，改善胰岛素抵抗，减轻体重及可能有调节血脂的作用，且不良反应小[6-16]。为进一步求证两者联用治疗磺脲类继发性失效T2DM患者的效果，本研究通过对近年来诺和龙联合二甲双胍治疗磺脲类降糖药继发失效型T2DM的独立试验结果进行系统分析和评价，从而证明其疗效和安全性，旨在为临床治疗提供循证依据。

1 材料与方法

1.1 检索策略

以瑞格列奈或诺和龙和二甲双胍或甲福明和继发性失效糖尿病或磺脲类继发性失效糖尿病、磺脲类继发性失效型2 型糖尿病或2 型糖尿病为检索词在VIP（中文科技期刊全文数据库）、CBM（中国生物医学文献数据库）、CNKI（中国学术期刊全文数据库）检索中文文献。以“Novonorm”or“Repaglinide”and“Metformin”and“type 2 diabetes mellitus”or“T2DM”“secondary failure of sulfonylurea”or“SFS”and“Randomized controlled trials”or“RCT”为检索词在PubMed、Embase、Cochrane library 检索英文文献。时间均为建库至2018年1月。

1.2 纳入标准

①随机对照试验（RCT）；患者年龄为≥18 岁，所选病例均符合《磺脲类降糖药继发失效的Ⅱ型糖尿病临床诊断标准》。②试验组均为诺和龙联合二甲双胍治疗磺脲类降糖药继发失效型T2DM。③对照组不论是常用二甲双胍治疗或其它常规对照，数据均予以合并。④试验组与对照组间均衡性好，具有可比性。⑤疗效指标包括空腹血糖、餐后2 h 血糖、糖化血红蛋白、不良反应、总有效率、空腹胰岛素、餐后2 h胰岛素、甘油三脂等。

1.3 排除标准

①非RCT 试验、半RCT 试验、综述、自身对照研究、历史对照研究、质性研究以及动物性实验和药理性研究。②研究对象干预前未做基线比较或基线比较差异有统计学意义。③不能提供有效结局指标的统计学数据。④数据有误、统计方法不正确的文献。

1.4 数据摘录及质量评价

为避免受研究对象和研究者主观因素的影响，在设计、资料收集或分析阶段容易出现信息偏倚，在设计时采取盲法，分别由2 名研究者对文献进行数据提取，包括以下信息：作者、发表年限、观察人数、实验对象基本信息、干预措施、结局指标。并使用改良后的JADAD 量表进行质量评价，主要包括4 个方面:①随机序列的产生。②随机化隐藏。③是否使用盲法。④失访与退出报道。最高分为7 分，最低分为0分。目前认为，1～3分视为低质量，4～7分视为高质量（表1）。数据提取及质量评价过程中，如有不同意见，采用集体讨论的方式解决。

1.5 统计学方法

采用Cochrane协作网所提供的Rev Man 5.3.1 软件进行数据分析。首先对文献进行异质性检验，若无显著异质性（P＞0.1，I2＜50%），选用固定效应模型进行分析，若存在显著异质性（P＜0.1，I2＞50%）,则选用随机效应模型，结果以相对危险度(RR)或加权均数差(WMD)、95% 置信区间（95%CI）和P 值作为有效的评价系统指标。P≤0.05表示差异有统计学意义。漏斗图的绘制则为观察是否存在偏倚。

2 结果

2.1 检索结果

初步检索到可能符合文本研究主题的文献74篇。阅读主题和摘要初筛后，共确定文献51篇。经过仔细阅读后，依照纳入和剔除标准，文献筛除流程及结果见图1，最终有8 篇RCT 文献研究[9-16],共736例病人被纳入Meta 分析（试验组369 例，对照组367例），2篇文献质量较高(Jadad评分4分)[10,12]，6篇文献质量较低(Jadad 评分3 分)，纳入文献的基本特征见表1。

图1 文献筛除流程及结果

表1 纳入文献的基本特征

2.2 纳入研究文献的质量评价

8篇文献偏倚风险检验结果如图2所示。

图2 文献偏倚风险检验结果

2.3 发表性偏倚评估

利用统计软件RevMan5.3软件来检验文献的发表性偏倚，漏斗图分析显示，各点分布基本均匀、对称，从漏斗图可以得出，入选文献符合分析标准，可以认为无明显发表性偏倚存在。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 总有效率

3个RCT共277例报导了总有效率,异质性检验（Chi=8.63,P=0.01,I=77%），则应用随机效应模型分析，两组比较差异有统计学意义(RR=1.31，95%CI:1.01,1.72,P=0.05)见图3。

图3 总有效率的Meta分析森林图

2.4.2 空腹胰岛素（mU/L）

3个RCT共251例报导了空腹胰岛素,异质性检验（Chi=5.10,P=0.08,I=61%），则应用随机效应模型分析，两组比较差异无统计学意义（MD=-0.11，95%CI:-2.23,2.02,P=0.92），见图4。

图4 空腹胰岛素的Meta分析森林图

2.4.3 餐后2 h胰岛素(mmol/L)

2个RCT共165例报导了餐后2 h 胰岛素(mmol/L),异质性检验（Chi=12.69,P=0.0004，I=92%），则应用随机效应模型分析，两组比较差异无统计学意义(MD=10.98，95%CI:-7.51,29.48,P=0.24，)见图5。

图5 餐后2 h胰岛素的Meta分析森林图

2.4.4 空腹血糖(FBG)mmol/L

7个RCT共645例报导了空腹血糖,异质性检验（Chi=55.03,P＜0.00001，I=89%），则应用随机效应模型分析，两组比较差异有统计学意义（MD=-1.40，95%CI:-1.80,-1.00,P＜0.00001），见图6。

图6 空腹血糖的Meta分析森林图

2.4.5 餐后2 h 血糖(2h PG)mmol/L

7 个RCT 共645 例报导了餐后2 h 血糖,异质性检验（Chi=37.34,P＜0.00001,I=84%），则应用随机效应模型分析，两组比较差异有统计学意义(MD=-1.98，95% CI:-2.40,-1.55,P＜0.000 01)，见图7。

图7 餐后2 h 血糖的Meta分析森林图

2.4.6 糖化血红蛋白(HbA1C)

7个RCT共645例报导了糖化血红蛋白,异质性检验（Chi=16.74,P=0.01,I=64%），则应用随机效应模型分析，两组比较差异有统计学意义(MD=-0.88，95%CI:-1.12,-0.65,P＜0.00001)，见图8。

图8 糖化血红蛋白的Meta分析森林图

2.4.7 TG(甘油三脂)mmol/L

2个RCT共156例报导了甘油三脂,异质性检验（Chi=0.16,P=0.69，I=0%），则应用固定效应模型分析，两组比较差异无统计学意义(MD=0.05，95%CI:-0.12,0.21,P=0.59)，见图9。

图9 甘油三脂的Meta分析森林图

2.4.8 不良反应

4个RCT共315例报导了不良反应,异质性检验（Chi=0.38,P=0.94,I=0%），则应用固定效应模型分析，与两组比较差异有统计学意义(RR=0.42，95%CI:0.22,0.80,P=0.008），见图10。

图10 不良反应Meta分析森林图

2.5 敏感性分析

本次纳入试验有一定异质性，对于纳入分析试验采用固定效应模型、随机效应模型对结果亦有一定影响，说明本次Meta 分析的结果稳定性适中。

3 讨论

本研究通过检索30 篇诺和龙联合二甲双胍治疗磺脲类继发失效型2 型糖尿病（T2DM）的RCT 文献，经过严格的质量筛选，最终将8 篇文献共736 例患者纳入Meta 分析，结果显示：诺和龙联合二甲双胍治疗磺脲类降糖药继发失效型T2DM能够降低空腹血糖和餐后2 h血糖，降低糖化血红蛋白和不良反应提高总有效率，而空腹胰岛素、餐后2 h胰岛素、甘油三脂等指标试验组与对照组比较差异无统计学意义(P＞0.05)，这可能与本研究入选病例少，随访时间短有关。结果与多个临床研究结果一致[6-14]。

第二代磺脲类药物（SU）是当前使用较广的治疗T2DM的内服药，长时间使用SU会导致受体数量和敏感性降低，从而降低药品效力，且常伴有胰岛B细胞功能受损和胰岛素拮抗[6]。研究表明，当磺脲类与双胍类联合应用失效后，改用诺和龙与二甲双胍联用，治疗仍然有效[9]。主要是因为诺和龙作为新一类非磺脲类胰岛素促泌剂，其结构为氨甲酰甲基本甲酸衍生物。它在细胞膜上的结合位点与SU 完全不同[5]，主要是与B 细胞膜上特定的结合部位结合，通过关闭B 细胞膜上的ATP 敏感性钾通道，使B 细胞去极化，并使钙内流增加，刺激胰岛素的分泌[6]。同时诺和龙并不进入细胞，不直接刺激细胞上的胰岛素胞吐作用，因经不会加速胰岛B细胞功能衰竭，具体保护B细胞的作用[6]。另有研究表明，诺和龙还可以使小鼠胰岛素生物合成[17]。这就决定了诺和龙可以用于磺脲类继发失效型T2DM 的治疗。此外，诺和龙吸收快、起效快，餐前服用可达到仅在进餐时刺激胰岛素分泌的作用，避免在空腹时对胰岛B 细胞的不必要刺激，非常符合生理性胰岛素分泌模式[8]，“进餐时服用，不进餐不服用”的原则可明显改善患者遵医行为，降低低血糖的危险。且它主要通过粪胆排泄，肾功能不全者不需调节剂量[11]。

二甲双胍是常见的传统双胍类降血糖药，与诺和龙的作用机制不同，它可使细胞腺苷酸活化蛋白激酶发生磷酸化，使乙酰-COA 羧化酶失活，抑制脂肪酸合成酶活性，抑制肝糖元异生，增加周围组织对胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗[4-5]，同时抑制胆固醇的生物合成和储存，降低甘油三酯、总胆固醇水平；抑制肠壁细胞摄取葡萄糖[18]。因此，二甲双胍不仅有降血糖作用，还有减轻体重和高胰岛素血症的效果。二甲双胍还可以减少葡萄糖经消化道吸收，同时增加外周葡萄糖的摄取和利用[19]。综上所述，诺和龙与二甲双胍联合应用治疗T2DM，通过不同的作用机制，可以呈协同作用而增强血糖控制，延缓胰岛B细胞的衰退进程，对磺脲类继发性失效型T2DM具有较好的治疗效果。

4 结论

①由于语种限制，本组仅纳入了英文和中文的满足纳入标准的研究，且均为中文文献，可认为存在发表偏倚，纳入研究的质量参差不齐，样本量偏少。②所有文献对于随机方法的描述不够全面，且基线资料不明确，采用盲法和分配隐藏不清楚。③各研究的观察指标不同，且存在T2DM基础用药，病程不同等异质性。④本组讨论与总有效率、空腹胰岛素、餐后2 h胰岛素、甘油三脂等预后结局的关系目前尚不明确，因此，需要谨慎对待本研究，今后的研究应提高研究的方法学质量，进一步开展高质量、大样本、多中心的RCT，以获得更为有力的循证依据。