间充质干细胞治疗脑卒中技术发展与专利态势

孙薇 潘浩

脑卒中俗称“中风”，主要分为缺血性脑卒中和出血性脑卒中，其中以缺血性脑卒中为多。近年来，干细胞产品和药品的移植已经可以解决人类一些难治性疾病的治疗难题，并为治疗脑卒中提供了新的思路和方法。

目前，用于移植的干细胞主要有胚胎干细胞、成体干细胞和诱导多能干细胞。对治疗脑卒中而言，成体干细胞中的间充质干细胞（MSC）由于其高度自我增殖、低免疫原性、来源丰富（可来源于骨髓、脐血、脐带和脂肪组织等）、培养成功率高的优势而获得了较多的研究与使用，成为继骨髓间充质干细胞之后的又一重要干细胞来源[1，2，3]。本文将重点介绍间充质干细胞治疗脑卒中技术应用发展与专利发展态势。

间充质干细胞治疗脑卒中的应用发展概况

截至2019年2月，中国有临床试验登记的间充质干细胞治疗脑部疾病记录共有7项（表1），细胞来源涉及骨髓MSC、脐带MSC两种，脑部适应症涉及脑卒中有1项（急性缺血性脑卒中）。目前，全球已有13项干细胞治疗药物/产品上市，其中韩国3项、加拿大1项、意大利1项、美国4项、印度1项、澳洲1项、欧洲2项，细胞来源涉及间充质干细胞的有7项，适应症并未涉及脑卒中。近日，西比曼生物旗下用于治疗膝骨关节炎（KOA）的异体人源脂肪间充质祖细胞注射液AlloJoin获得CDE的《药物临床试验批件》（批件号CXSL1800109），这是CDE默示许可的首个干细胞治疗获批进入II期临床试验的干细胞产品。

从以上信息看，涉及使用间充质干细胞治疗脑卒中的应用产品或药品仍然很稀缺。

（一）数据采集方法

本文通过IncoPat专利检索平台，检索时间为2019年2月，经人工去噪后，获得435个专利族，其中有CN专利80件。由于专利从申请到公开存在滞后期，2017年后的大量专利尚未公开，因而文中2017年以后的数据仅供参考。

（二）总体态势分析

为了解MSC用于治疗脑卒中技术的总体发展状况，本文对近20年来相关专利的申请趋势进行了分析（图1）。如图所示，2000-2003年，相关专利申请尚处于萌芽期，全球专利申请量和增长速度均较低，同期国内申请量更是远低于世界水平。自2004年开始，美国的相关专利布局迅速增多，日本也紧随其后，自此全球相关专利申请进入平稳增长期，总体趋势上保持着平稳较快的增长。值得注意的是，在该增长期内，中国相关专利申请的数量虽然也有所增加，但整体上仍处于较低水平，到2016年才突破10个专利族/年，与世界水平存在较大差距。

（三）技术分支分析

1.MSC来源

MSC来源广泛，移植中经常使用的有骨髓、脂肪、脐带、胎盘、牙髓等来源。本文对专利技术中使用的MSC来源情况进行了比较（图2），结果显示：中国与全球在MSC细胞来源方面的专利布局情况相似，比例由高到低依次是骨髓、脂肪、脐带血或脐带组织、胎盘、牙髓。其中骨髓MSC使用最多，占比达到1/3以上;牙髓MSC应用较晚，占比尚不足1/10。

从全球专利申请态势上看，骨髓MSC技术起步最早，从诞生之日起一直保持稳步增长。脂肪MSC技术申请量的年度变化较大，但整体上仍处于上升趋势;脐带和胎盘来源的MSC技术在2013年达到申请量顶峰后均出现了一定程度的回落，说明这两种技术在脑卒中的治疗中可能遇到一定瓶颈，发展后劲不足;牙髓MSC技术起步较晚，申请数量还很少，但存在上升趋势;各技术分支在中国的专利申请量均较小，未表现出明显的趋势性，胎盘和牙髓两种来源的细胞在脑卒中的治疗应用方面尚处于比较空白的状态。

2.MSC的移植途径

MSC可通过多种途径输注移植，常见的有动、静脉输注，脑内移植、经鼻移植等。移植途径分析结果显示（图3），MSC的移植以动、静脉输注为主，二者占比之和超过了2/3，且动脉途径略多于静脉途径。脑内和鼻腔也是较为常见的移植途径，而腰椎穿刺在脑卒中治疗中并非常规途径，申请量很少。中国与全球在移植途径方面的专利布局较为类似。

从全球专利申请态势上看，动、静脉输注起步最早，其中动脉输注受到了更多关注，增长更为迅速，静脉输注的增长趋势则相对缓慢;脑内移植途径的专利申请自2004年开始出现，逐年变化较大，且2014年后出现了下降趋势;鼻腔途径的专利申请主要集中在2011年后，未显示出明显趋势;腰椎穿刺途径仅有偶发的专利申请。国内申请中，动脉输注的优势更加明显，其他移植途径未显示出趋势性。

3.MSC的类型（自体、异体）

自体干细胞移植因能克服免疫原性和传染性等问题，因而在临床中得到了较广的应用，而异体干细胞移植多用于动物实验[4]。根据对细胞类型的统计分析可知，该领域的专利申请也以使用自体干细胞为主，全球专利中涉及自体干细胞和异体干细胞的专利族分别为125个和49个，中国专利中的相应数字为20个和5个，这与产业实际应用情况相符。

4.治疗脑卒中的类型

脑卒中根据病变类型可分为两类，缺血性脑卒中和出血性脑卒中，前者是卒中的主要类型，主要包括脑梗塞和脑缺血，后者在患者中占比较少，主要包括脑出血和蛛网膜下腔出血。对MSC治疗脑卒中的类型进行了分析，该技术领域的专利申请多针对缺血性脑卒中的治疗，全球专利中涉及缺血性脑卒中和出血性脑卒中的专利族分别为134个和50个，中国专利分别为28个和9个，与此类脑卒中患者数量占比大的实际情况一致。

（四）地域分析

从申请人国别上看，美国是该技术领域中的主要研发力量，其专利申请量占全球总数的42%，超过了排名第2-5位的韩国（16%）、日本（10%）、中国（8%）和以色列（5%）四国的总和。中国申请人平均占比仅8%，反映出我国在MSC治疗脑卒中领域的研发实力较弱，仍有较大的上升空间。

美国不仅是最主要的技术来源国，也是最主要的专利布局目标国。专利公开数量排名前十的国家和地区是：美国（145）、WIPO（74）、日本（52）、韩国（51）、中国（42）、印度（29）、EPO（18）、中國台湾（8）、德国（4）、澳大利亚（2）。排名仅次于美国的4个重要专利布局目标国日、韩、中、印均为亚洲国家，相关专利亚洲布局数量远超欧洲，这与脑卒中在亚洲国家的高发病率有关，也体现出各大公司对亚洲市场的重视。

（五）申請人分析

申请人排名显示，该领域申请人比较分散，没有占据明显优势地位的巨头企业。主要申请人以高校居多，前十名中有六所高校（或高校基金会），说明该领域的技术多处于早期临床前阶段，产业转化程度不高。前20名的申请人中，尚未有中国的公司和高校。

结论

目前，MSC治疗脑卒中的技术研究和专利申请量处于提升态势，说明该技术具有较大的发展空间;同时表现出较为稳定的上升趋势，也说明该技术领域近十年来还未能出现突破性进展，研究难度较大。美国在这一技术领域占有绝对优势，而我国相比于美、韩等国还存在很大差距。我国是卒中高发的国家，卒中治疗有着巨大的市场前景，研发能力与市场容量之间的巨大落差应当引起重视。为此，我国企业和高校还需进一步投入力量，以抢在国外公司之前布局专利、占领市场。专利布局与药品获批上市情况较为一致，药物获批上市的美、韩等国同样也是最重要的专利来源国和布局目标国，说明这些国家的研发主体具有从研发到专利保护再到注册上市的一整套成熟体系，能够很好地利用专利来保护市场，从而长期保持在这一技术领域的优势地位。

从世界范围内看，当前该领域的研发主体以高校为主，产业转化的程度不高，尚无产品上市，这也体现出该技术领域的研发难度巨大，技术研发距离大规模产业化仍有相当的差距。对此，我国可以借鉴外国的经验与模式，以高校和研究机构作为该领域主要研发力量，企业则可通过技术转移转化等方式跟进。

在细胞来源上，骨髓和脂肪目前是最占优势的MSC来源，技术较为成熟且保持着良好的发展空间;牙髓MSC起步较晚，在我国尚处比较空白的状态，但上升趋势明显。在移植途径方面，动脉输注是发展势头最强的途径，静脉输注紧随其后，而脑内、鼻腔和腰椎穿刺途径均显示出一定的颓势。在MSC类型上，自体细胞明显优于异体细胞，是当前及未来的主要研发方向。在疾病类型上，缺血性脑卒中因其患者众多、市场规模大而开发出大量技术，是当前研究的热点，但同时我们也应当意识到，出血性脑卒中的市场规模虽然较小，但市场竞争者的数量也更少，其仍不失为较好的研发对象。

总之，MSC治疗脑卒中是一个研发难度与市场前景并存的技术领域。我国在此领域的研究基础薄弱，技术提升空间和市场前景巨大，如能投入力量加大研发力度，一旦取得突破，则未来市场前景可期。

参考文献

[1]赵欣，谭军，间充质干细胞治疗缺血性脑卒中临床研究现状[J].新乡医学院学报，2017，34（6）：545-547、551

[2]韩聪 综述，骨髓间充质干细胞治疗缺血性脑卒中的研究进展[J].中国临床神经外科杂志，2011，16（11）：697-700

[3]Toyoshima A1， Yasuhara T， Date I. Mesenchymal Stem Cell Therapy for Ischemic Stroke.Acta Med Okayama.2017，71（4）：263-268

[4]郑建峰，毕敏.骨髓间充质干细胞治疗缺血性脑卒中的研究进展[J].中华全科医师杂志，2015，14（12）：982-984. DOI：10.3760/cma.j.issn.1671-7368.2015.12.027.