2018全球哮喘防治倡议哮喘指南解读

张清玲

【摘要】

2018全球哮喘防治倡议进一步明确了哮喘急性加重的独立危险因素，细化了哮喘诊治中呼出气一氧化氮测定的运用，将2型靶向生物制剂benralizumab纳入了重度嗜酸粒细胞型哮喘的第5级阶梯治疗，新增了哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠的表型和月经性哮喘，添加了妊娠期饮食与过敏、哮喘发生的研究论据。还更新了≤5岁儿童吸入性糖皮质激素的日常低剂量、第3和第4级药物治疗新依据、2型靶向生物制剂的适用年龄、变应过敏原免疫疗法等。

【关键词】

全球哮喘防治倡议；呼出气一氧化氮；阶梯治疗

2018年全球支气管哮喘防治倡议（global initiative for asthma，GINA）从支气管哮喘（简称哮喘）评估、表型、药物阶梯治疗、免疫疗法、急性发作管理和预防等方面进行了内容更新和补充[1]。

1 哮喘的评估

明确了哮喘急性加重“独立”危险因素的概念，即独立于“症状控制水平”的急性加重风险因素。新增了成人和儿童急性加重独立风险因素，如高剂量使用短效β2受体激动剂（SABA）、不充分吸入糖皮质激素（ICS）治疗、低的第一秒用力呼气容积（FEV1，尤其是少于个人最佳预计值60%）、烟雾及过敏原的暴露、合并肥胖等疾病、呼出气一氧化氮（FeNO）升高、妊娠、痰或外周血嗜酸粒细胞（E0S）增高等。首次提出对支气管扩张剂可逆性升高的概念：即对于正接受控制药物治疗、或检查前4小时内吸入SABA、或检查前12小时内吸入长效β2受体激动剂（LABA）的患者，支气管舒张实验仍为阳性，是哮喘急性加重风险增加的重要因素之一。同时2018年GINA指南还新增了可持续气流受限进展的风险因素，包括早产、低出生体重及婴儿期过度的体重增长等。

2 呼出气-氧化氮（FeNO）

与我国以往在气道炎症无创检测技术共识一致[2]，FeNO不能单独作为诊断或排除哮喘的指标，应结合治疗反应等进行综合评估。

基于FeNO的哮喘治疗策略取得了一定的成效。2018年GINA指南指出FeNO可以作为评估是否启动ICS治疗的指标：在未行激素治疗、有非特异性呼吸道症状的哮喘患者中（主要为非吸烟者），FeNO>50 ppb提示ICS短期疗效佳[3]，同时对于确诊或疑诊哮喘，FeNO高水平患者尽早启动低剂量ICS治疗，可降低严重急性加重的风险；但对于初始低FeNO水平患者，目前尚无研究证实停用ICS治疗的安全性，仍需进一步探索。此外，2018年GINA指南推荐儿童哮喘使用基于FeNO评估的治疗策略（A类证据支持）；而通过对其他哮喘人群的研究，并未发现基于FeNO的哮喘治疗策略在症状缓解、急性发作次数、急性发作频率、ICS使用等方面存在治疗优势[4-6]，未来基于FeNO的治疗策略适用人群需进一步研究阐明。我国2017年儿童哮喘与FeNO指南看法类似，建议对初始FeNO水平（>47ppb）较高的疑似或确诊哮喘患儿，在除外激素禁忌证后积极应用ICS治疗；对初始FeNO水平不高者，需考虑预期ICS疗效，必要时需联合其他药物治疗[5]。

2018年GINA也同时指出监测FeNO有利于妊娠期哮喘的管理。一项非吸烟的妊娠期哮喘队列研究提示，每月监测FeNO联合哮喘控制问卷（ACQ）评分与单独ACQ监测相比较，前者的急性加重次数更少且胎儿状况更佳[7]。我国指南亦指出，在儿童哮喘，指南联合FeNO管理组比单纯指南管理组的哮喘急性发作次数明显减少[5]。

关于儿童哮喘预测，2018年GINA指南指出在反复咳嗽、喘息的学龄前儿童，若超过4周测得的FeNO均高于正常参考值，即可预测学龄期哮喘的诊断[5]。学龄前儿童高FeNO水平可以作为学龄期喘息发作、诊断哮喘及需要使用ICS的预测指标[6]，预测风险指数独立于病史和特异性IgE。

3 哮喘的治疗

3.1 阶梯治疗 2018 年GINA纳入了3项FDA在成人、青少年和儿童中LABA安全性研究，研究比较了ICS联合LABA和同等剂量ICS的疗效。关于第3级治疗，因为低剂量ICS+LABA与同等剂量ICS单独治疗两个治疗方案疗效相近[7-10]，建议6～11岁儿童未控制哮喘优选低剂量ICS直接升级至中等剂量，而非低剂量ICS联合LABA。关于第4级治疗，添加了福莫特罗、沙美特罗的研究，指出在相同剂量ICS的情况下，加用LABA可使肺功能改善，减少急性加重及缓解药物的使用。在第5级治疗中，指南新增了治疗重度EOS型哮喘的2型靶向生物制劑benralizumab（抗IL-5受体单克隆抗体）。同时明确了各2型靶向药物的适用年龄：mepolizumab和benralizumab均适用于≥12岁患者，reslizumab适用于≥18岁患者。

3.2 变应原免疫疗法 我国2012年就已对变应原免疫疗法提出规范化标准[11]。2018年GINA特别强调变应原疗法的质量控制，并指出变应原免疫疗法只在特定的提取物和治疗方案中才有效果。既往GINA对变应原免疫疗法是持保守态度的。

4 哮喘的管理

4.1 过敏性鼻炎的管理 鼻用皮质类固醇治疗改善哮喘结局的前提是未使用ICS的患者。

4.2 治疗哮喘急性发作的管理 应对哮喘急性发作的患者进行随访，建议按需使用缓解性吸入药物，而非常规使用。

5 哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠（asthma-COPDoverlap，ACO）

新增了ACO不同表型的例证。长期随访研究证实，大约50% 持续气流受限的ACO患者，成年早期就有肺功能快速下降，而另50%是从成年早期相对差的初始肺功能以正常速率下降所致[12]。慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）若存在具有哮喘特征的表型（痰或血EOS数目增多）提示其急性加重风险高、对糖皮质激素的治疗反应好。在2018 年的慢阻肺指南，GOLD指南也认为部分ACO患者亦存在EOS增多的现象[13]。

ACO治疗仍以ICS治疗为核心，新增一项既往具有哮喘病史，现在新诊断为慢阻肺患者，使用ICS安全性的研究。研究招募既往诊断为哮喘并在社区新诊断慢阻肺患者，使用ICS联合LABA较LABA单药治疗可明显降低其住院及死亡的风险[14]。

6 月经性哮喘

2018年1月我国支气管哮喘急性发作评估及处理专家共识已阐明，部分妇女因体内激素水平变化，在月经期及妊娠期哮喘症状加重[15]。2018年GINA指南新增月经性哮喘的章节，指出约20%女性哮喘在月经前后哮喘会加重，这类患者通常年龄更大、重症哮喘更多、体重指数更高、病程更长，且更容易出现阿司匹林诱导加重的呼吸道症状。此外，她们更容易出现痛经、经前综合征、月经周期短、经期出血时间长等经期相关症状。关于月经性哮喘的管理，2018年GINA指南在常规哮喘治疗策略基础上，增加口服避孕药和（或）白三烯受体拮抗剂（LTRA）可能有帮助（证据级别D）。

7 哮喘预防

重新整理组织营养部分内容，提供了膳食补充剂相关证据。一项系统性回顾显示，孕期补充鱼油和长链不饱和脂肪酸，对儿童发生喘息、哮喘或过敏的风险并没有一致性结果[16]。喘息、哮喘或过敏体质的保护策略相关证据尚无定论。

8 儿童哮喘的治疗

关于学龄前儿童哮喘第3级阶梯治疗，新增一项：多中心研究发现在血EOS增多和具特应性的学龄前儿童中，使用中等剂量ICS较LTRA有更好的短期治疗反应[17]。在某些国家不同治疗方案的费用高低可能会影响该类患者对控制药物的选择。2018年GINA还对5岁及以下儿童吸入性糖皮质激素的日常低剂量进行了全面更新（详见表1）。

9 其他

哮喘控制测试中“未良好控制的哮喘”的得分范围更正为16～19。Mepolizumab治疗重症EOS 型哮喘的年龄已更正为≥12岁。

综上，2018年GINA根据最新循证医学证据，从哮喘评估、诊断、治疗及预防等多方面进行了内容的更新和细节的补充。它以客观、实用为原则，指导临床医生如何合理的进行哮喘管理，以更好的服务于患者。

部分内容仅限于目前的研究结果，随着各项相关研究的进一步深入，未来指南将不断完善。

[参考文献]

[1] GINA Executive and Science Committee.Global Strategy for asthma management and prevention 2018.[2018-04-15].http：//www.gina.com.

[2]刘春涛，刘江涛.凝聚共识推进气道炎症无创检测技术迈上新台阶[J].中华结核和呼吸杂志，2015，38（5）：321-323.

[3] Dweik RA，Boggs PB，Erzurum SC，et al.An official ATS clinical practice guideline：interpretation of exhaled nitrix oxide levels（FENO） for clinical applications.[J]Am J Respir Crit Care Med，2011，184（5）：602-615.

[4] Petsky HL，Kew KM，Chang AB.Exhaled nitric oxide levels to guide treatment for children with asthma[J]. Cochrane Database Syst Rev，2016，9：CD011439.

[5]郝創利.儿童肺功能及气道非创伤性炎症指标系列指南（七）：呼出气体一氧化氮监测[J].中华实用儿科临床杂志，2017，32（21）：1622-1627.

[6] Petsky HL，Kew KM，Turner C，et al.Exhaled nitric oxide levels to guide treatment for adults with asthma[J]. Cochrane Database Syst Rev，2016，9：CD011440.

[7] Powell H，Murphy VE，Taylor DR，et al.Management of asthma in pregnancy guided by measurement of fraction of exhaled nitrix oxide：a double-blind，randomised controlled trial[J].Lancet，2011，378（9795）：983-990.

[8] Singer F，Luchsinger I，Inci D，et al.Exhaled nitrix oxide in symptomatic children at preschool age predicts later asthma[J].Allergy，2013，68（4）：531-538.

[9] Caudri D，Wijga AH，Hoekstra MO，et al.Prediction of asthma in symptomatic preschool children using exhaled nitrix oxide，Rint and IgE[J].Thorax， 2010，65（9），65：801-807.

[10] Stempel DA，Szefler SJ，Pedersen S，et al.Safety of adding salmeterol to fluticasone propionate in children with asthma[J].N Engl J Med，2016，375（9）：840-849.

[11]李靖，孔維佳，林江涛，等.中国特异性免疫治疗的临床实践专家共识[J].中华结核和呼吸杂志，2012，35（3）：163-166.

[12] Lange P，Celli B，Agusti A，et al.Lung-function trajectories leading to chronic obstrctive pulmonary disease[J].N Engl J Med，2015，373（2）：111-122.

[13] Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease（GOLD）：Global Strategy for the Diagnosis Management and prevention of Chronic Obstructive Lung Disease.2018.http：//www.glodcopd.org.

[14] Gershon AS，Campitelli MA，Croxford R，et al.Combination longacting β-agonists and inhaled corticosteroids compared with longacting β-agonists alone in older adults with chronic obstructive pulmonary disease[J].JAMA，2014，312（11）：1114-1121.

[15]林江涛.支气管哮喘急性发作评估及处理中国专家共识[J].中华内科杂志，2018，57（1）：4-14.

[16] Best KP，Gold M，Kennedy D，et al.Omega-3 long-chain PUFA intake during pregnancy and allergic disease outcomes in the offspring： a systematic review and meta-analysis of observational studies and randomized controlled trials[J].Am J Clin Nutr，2016，103（1）：128-143.

[17] Fitzpatrick AM，Jackson DJ，Mauger DT，et al. Individualized therapy for persistent asthma in young children[J].J Allergy Clin Immunol，2016，138（6）：1608-1618.e12.