中医药防治肝癌前病变的研究进展▲

陈天阳 成 扬 陈建杰

(上海中医药大学附属曙光医院肝硬化科，上海市 201203,电子邮箱：chentianysm@126.com)

【提要】 我国肝癌的发病率及死亡率逐年上升,严重危害人类健康。早发现、早干预是治疗肝癌的关键。肝癌前病变是指由肝硬化引起的结节性病变,是肝癌发生演变过程的中间阶段,现已成为肝癌防治学研究的重点。而中医药在逆转或阻断肝脏癌前病变的研究中取得了可喜的成果,本文对近年来中医药防治肝癌癌前病变的研究进展进行综述。

国际癌症研究机构调查显示,原发性肝癌是全世界男性、女性中第五、第七大常见癌症,发病率占所有癌症的7.9%、6.5%,肝细胞癌是原发性肝癌最常见的分型,估计全球每年有74.83万例新发病例和69.59万例死亡病例[1-2]。在我国肝细胞癌的发病率居于恶性肿瘤第5位,病死率居于恶性肿瘤第3位,发病人数约占全球肝癌患者的45%[3-4],严重危害人们生命健康。如何预防和阻止肝细胞癌变,降低肝癌发病率,是现代医者面临的挑战。肝癌前病变是肝硬化进展为肝癌必经的相对缓慢的中间阶段,如能提前干预或阻止肝癌前病变的发展,或可降低肝癌的发生率[5]。目前,西医学尚无有效逆转或阻断肝癌前病变的药物或技术,而中医药可以从发生癌变的各个阶段及各个层面对肝癌前病变实施干预[6],有着独特的优势。本文就中医药防治肝癌前病变的研究进展进行综述。

1 肝癌前病变的定义

肝癌前病变是指由肝硬化引起的结节性病变,其根据细胞学和组织学变化可分为两个层次：微观不典型增生病灶(dysplastic foci,DF)和宏观不典型增生结节(dysplastic nodule,DN)[7]。DF是任意直径小于1 mm的微观病变,通常发生在肝硬化或慢性肝炎的背景中,其进一步分类为大细胞变化(large cell change,LCC)或小细胞变化(small cell change,SCC)。LCC的组织学特征是细胞和细胞核增大,细胞核和细胞质比率保持不变,细胞核表现为多形性和色素沉着,核仁明显；SCC的组织学特征是细胞体积减少,轻度核多形性,细胞核和细胞质比率增加,核密度增加[7-8]。DN通常存在于慢性肝病中,其病变直径主要为1～1.5 cm,根据细胞学和结构异型性分为低度不典型增生结节(low-grade dysplastic nodule,LGDN)和高度不典型增生结节(high-grade dysplastic nodule,HGDN)。LGDN的组织学特征是细胞学异型性最小,细胞核质比率和细胞密度略有增加；HGDN的组织学特征是细胞密度高,细胞核质比率增加,肝板层厚2至3层细胞,轻度核异型[7,9]。随着病理学、分子生物学、遗传学和放射学的深入研究,越来越多的证据表明SCC和HGDN与肝癌的发生密切相关,更能代表癌前病变[7-8,10]。研究显示,癌前病变是癌变进展中启动、促进和演变过程的中间阶段,只有少部分细胞在特定因素作用下进一步癌变[11],因此可以认为此过程是可逆的,癌前病变已成为目前肝癌防治学研究的重点。

2 肝癌前病变的病因病机

肝癌前病变在中医学中并没有相应的病名,但其是肝癌发生发展过程中的必经阶段,故肝癌形成的病因病机即为肝癌前病变形成的病因病机[12],并根据其临床表现及体征可归纳为“胁痛”“肝积”“癥瘕”“积聚”“黄疸”等范畴。肝癌前病变的病因主要与外感热毒、内伤饮食、情志不调、久病体虚等有关,外感湿热疫毒之邪羁留不去,邪凝毒结；内伤饮食劳倦,而致脾胃损伤,脾失健运,痰湿停滞；情志不遂,肝气不疏,肝失疏泄,脉络受阻,血行不畅；久病耗气耗血,瘀血阻滞,湿热残留；疾病性质为本虚标实,发病之初,热毒、气滞、血瘀、痰浊互结,邪气壅实,正气未虚,病机性质多属实；随着邪气入侵,损伤人体正气,表现为虚实夹杂之证；疾病后期,气血耗损严重,体质渐虚,转为正虚为主。故本病的病机为热毒、痰湿、气滞、血瘀互结于肝脏,损伤正气,导致肝癌前病变的发生。

3 中医药防治肝癌前病变

中医药在防治肝癌前病变上已经取得了很大的研究成果,其主要表现在中药复方、单体及提取物、艾灸等对肝癌前病变的抑制作用,同时也加深了对其发病机制的认识。

3.1 中药复方对肝癌前病变的抑制作用 研究表明,槲芪散和槲寄生总碱可降低肝癌前病变大鼠肝脏中γ-谷氨酰转肽酶(γ-glutamyl transpeptidase,γ-GT)阳性灶面积、甲胎蛋白阳性细胞数、核转录因子κB P65 阳性细胞数,增加核转录因子κB的抑制蛋白α含量及抑制肝癌前病变组织端粒酶活性的表达,说明该药能有效控制癌前病变的进展,对癌变过程的促癌阶段有阻断作用[13-14]。杨志云等[15]采用了清肝化瘀方对肝癌前病变模型大鼠进行干预,发现清肝化瘀方可增加肝脏三磷酸腺苷酶、白蛋白的表达,降低Notch1、Jagged的表达,说明本方可保护肝细胞,有效阻断肝癌前病变,其作用机制可能与其下调Notch信号系统表达有关。谢晶日等[16]发现益气活血化瘀方可明显减缓肝癌前病变大鼠肝细胞癌变进展,对肝癌前病变癌基因有一定的抑制作用,其机制可能与调控肝细胞增殖基因c-myc、N-ras mRNA表达水平有关。刘亚珠等[17]的研究表明益脾养肝方能明显降低肝癌前病变大鼠中ALT、AST、谷氨酰转肽酶(glutamyltranspeptidase,GGT)、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)水平,且显著抑制肝组织增殖细胞核抗原、GGT蛋白的表达,可能与抗细胞异常增殖和抗细胞氧化损伤有关。同时李京涛等[18]发现益脾养肝方能明显降低肝癌前病变大鼠血清白细胞介素6(interleukin 6,IL-6)、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)的水平及改善肝脏炎症。黄鸿娜等[19]认为鳖甲煎丸有预防或延缓二乙基亚硝胺(diethylnitrosamine,DEN)诱发大鼠肝癌发生的作用,其机制可能是通过抑制转化生长因子 β1、金属基质蛋白酶-2、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、环氧合酶-2、血管内皮生长因子蛋白的表达,从而改善肝癌细胞微环境,抑制肝脏微血管生成和肿瘤的生长。申秀云等[20]的研究表明,莪芪抗瘤方可抑制大鼠诱癌过程中肝细胞的增殖活性和p53的突变,从而延缓肝癌的形成。郭斌等[21]的研究表明,葛花解酲方可以通过下调癌基因细胞周期蛋白D1(CyclinD1)和周期蛋白依赖性激酶4(cyclin dependent kinase 4,CDK4)的表达,上调抑癌基因p27细胞周期调控因子的表达,从而起到保护肝脏损害、逆转肝癌前病变的作用。任公平等[22]的研究表明扶正化瘀方可有效阻断大鼠肝癌前病变,其作用机制可能与下调细胞周期调控因子CyclinD1、CDK4蛋白表达有关。

3.2 单味中草药或提取物对肝癌前病变的抑制作用 沈明花等[23]发现草苁蓉提取物在肝癌前病变模型大鼠肝脏化学致癌初期可提高血清SOD、谷胱甘肽过氧化物酶、过氧化氢酶的活性及TNF-α含量,并能降低由于癌前病变的形成所增高的谷胱甘肽S-转移酶(glutathione S-transferase,GST)活性及丙二醛含量。包剑锋等[24]的研究表明白藜芦醇可降低大鼠肝癌前病变ALT、AST、TG、TC、游离脂肪酸水平及谷胱甘肽-S-转移酶P亚基(P-GST)、增殖细胞核抗原的表达,且呈剂量依赖性。王晓娟等[25]研究了南方壁虎制剂对大鼠肝癌前病变的作用,结果发现南方壁虎制剂可显著减少肝组织内γ-GT 灶的数量和面积,降低细胞增殖核抗原、表皮生长因子受体和ErbB4 蛋白表达,说明南方壁虎制剂对大鼠肝癌前病变有一定的抑制作用。Kochi等[26]发现在高脂饮食及四氯化碳诱导的非酒精性脂肪性肝炎及肝癌前病变的模型中,绿茶提取物表没食子儿茶素没食子酸酯(epigallocatechin gallate,EGCG)可有效抑制肾素血管紧张素系统活化以及减轻SHRSP-ZF大鼠的炎症和氧化应激来改善肝纤维化及抑制肝癌前病变的发展。韦世秀等[27]研究了茶多酚对DEN诱发大鼠肝癌前病变的抑制作用,结果发现茶多酚可有效降低γ-GT 阳性灶的总面积和个数,增加GST活性和GSTA1 mRNA 表达水平,以达到预防和抑制DEN 诱导的肝癌前病变的目的。蒿艳蓉等[28]发现银杏叶提取物可减少黄曲霉毒素B1诱发肝癌前病变模型大鼠肝脏γ-GT 灶的数量和大小,延缓血清甲胎蛋白的升高,具有明显抑制AFB1 诱发大鼠肝癌前病变的作用。张学武等[29]的研究表明,珍珠梅提取物能显著降低DEN所致癌前病变大鼠肝脏GST-P的表达,升高血清、肝匀浆、肝线粒体的SOD、谷胱甘肽过氧化物酶的活性,降低丙二醛的含量。

3.3 艾灸对肝癌前病变的抑制作用 实验表明,艾灸“足三里”可明显降低大鼠肝细胞癌前病变的γ-GT和GST活性,减少相关凋亡基因c-myc、N-ras、突变型p53的蛋白表达及明显抑制相关细胞周期调控基因CyclinD1、CDK4的过度表达和细胞周期调控基因p16的突变,对减缓肝细胞癌前病变的形成有一定的积极作用,其机制可能与调控部分凋亡基因有关[30]。柳杨等[31]发现麦粒灸“肝俞”能够降低肝细胞癌前病变模型大鼠血清ALT、AST、GGT含量,保护肝脏,并在一定程度上延缓DEN诱发大鼠肝细胞癌的癌前病变。贾文睿等[32]的研究表明,直接灸“肝俞”可增强原发性肝癌前病变大鼠肝细胞自我修复功能、降低凋亡抑制因子Livin的表达,从而抑制肝癌细胞生长,促进其凋亡,对延缓肝细胞癌前病变发挥一定的作用。Wang等[33]发现直接灸“肝俞”可显著降低肝细胞癌前病变大鼠血清肿瘤特异性生长因子和TNF-α水平,可抑制癌前病变,推迟肝癌发生,且两个疗程的治疗效果优于一个疗程。王宁等[34]研究了直接灸和隔姜灸“肝俞”穴对原发性肝癌模型大鼠癌前病变期肝功能及肝脏组织形态的影响,发现两种方法都能够降低大鼠血清GGT、AST、ALP、甲胎蛋白的含量,改善肝功能,减轻肝细胞的损伤,但隔姜灸的效果要优于直接灸。

4 中医药对肝癌前病变抑制作用的临床应用

张小翠等[35]观察中药外敷、灌肠结合益脾养肝方对肝癌前病变患者的影响,结果发现中药外敷、灌肠联合益脾养肝方能明显改善患者的症状体征及血清白蛋白、ALT、AST等指标的变化,改善患者生存质量。李静[36]的临床研究表明,清肝化瘀方能明显缓解原发性肝癌患者的临床症状,降低各项生化指标及甲胎蛋白值,改善肝功能分级,且肿瘤稳定率为60%。国内学者针对肝癌及癌前病变脾胃虚弱、肝失疏泄的病机特点,以补土荣木为法,自拟具有健脾养胃、柔肝疏肝、调畅气血、消食化积功效的“补土荣木方”,能够减毒增效、改善症状,提高肝癌患者生存质量,有效逆转或迟滞肝癌前病变发展进程,且副作用小,安全性高[37]。

5 展望

近年来中医药以其独特的理论基础,运用中药复方、中药单体及提取物、艾灸等在逆转或阻断肝脏癌前病变的研究中取得了可喜的成果,显示了独特的优势,受到国内外的学者的重视。但是,目前的研究主要集中于动物实验,尚缺乏相应的临床研究,且存在诊断标准不统一、中药的作用机制仍不明确、疗效标准不规范等问题[38]。随着医学技术的发展以及对肝癌前病变发病机制研究的深入,中医药在预防和治疗肝癌前病变将会取得重大突破,并广泛运用于临床。