灼口综合征唾液因素的研究进展

孟璐璐 杜晓红 武云霞,

1.山西医科大学口腔医学院·口腔医院 太原 030001；

2.山西医科大学第一医院口腔科 太原 030001

灼口综合征（burning mouth syndrome，BMS）是以舌部为主要发病部位、以烧灼样疼痛为主要表现的一组综合征，常不伴有明显的临床及病理损害[1]，其主要发生在舌前2/3区域，也可累及唇、牙龈等部位[2]，此外，患者亦可表现为疼痛不适、口干、麻木、味觉障碍等其他口腔感觉异常。BMS的发病率为0.6%～15%，在更年期妇女中发病率高，男女发病率比例为2.5∶7。根据疼痛特点可以分为3种类型：Ⅰ型BMS患者睡眠不受影响，烧灼感会在一天中逐渐加重；Ⅱ型BMS患者有持续性疼痛，影响睡眠并且持续一天；Ⅲ型BMS患者伴有间歇性疼痛[3]。根据发生特点可以分为2种形式：继发性BMS因口腔局部或全身系统因素引起，原发性BMS由精神心理因素和神经病理性疼痛导致[4]。目前研究[5]认为，心理因素在BMS的发病中发挥重要作用，且由于存在长时间的慢性疼痛，因此BMS患者的心理和生理常处于应激状态。当机体产生应激反应时，下丘脑-垂体-肾上腺轴（hypothalamic pituitary adrenal axis，HPA）、交感-肾上腺髓质系统（sympatheticoadrenomedullary system，SAM）和免疫系统会被激活，促使相应的激素、细胞因子、酶蛋白等发生数量或活性的改变。唾液中的皮质醇、α-淀粉酶、炎性细胞因子等物质的浓度易受应激状态的影响，可作为应激反应的标志物用来评估应激水平[6]。唾液是口腔内重要的人体外液，唾液量减少不仅影响进食、吞咽、语言等生活行为，同时可诱发多种口腔疾病。唾液检测在疾病的诊断和病情监控中已经崭露头角，相对于血清学检测来说，其具有安全无创、方便快捷、易于重复等优点，并逐渐成为一种血清学检查的替代方法[7]。现有关BMS的研究多倾向于唾液量和质的变化，唾液因素有望成为诊治BMS的重要突破点。本文将对有关BMS发病机制中的唾液因素进行综述。

1 唾液流量的改变

除烧灼样疼痛外，口干症是BMS患者最常伴发的口腔感觉异常[8]。目前，关于口干症或唾液腺功能减退与BMS之间的关系仍存在争议。唾液流量的测量通常分为静止性和刺激性2种。有学者[9]研究发现，BMS患者静止性唾液的流量较低、黏度较高，他们认为唾液状况的恶化可能与BMS有关，并可能会影响味觉功能。已知使用多种药物可导致口干，引起唾液流率下降。Poon等[10]研究了BMS组、口服干燥药物的BMS（BMS-med）组与对照组的刺激性和静止性唾液流量，结果发现，静止性唾液流量在BMS患者中显著降低，而在BMS组和BMS-med组之间无显著差异。这表明BMS患者的口干症状不受药物的显著影响，在使用1种以上可导致口干药物的BMS患者中，用药量只是一个很小的影响因素。其静止性唾液流量的减少，可能是由于鼓索携带的副交感神经分泌神经支配的丧失所致，可随着药物使用的影响而进一步降低。同时，BMS患者的刺激性唾液流量无明显变化，这可能意味着BMS患者的唾液腺分泌功能得以保留。刺激性唾液主要是由腮腺产生的，药物及心理行为的困扰可能影响的是负责基础唾液流量的唾液腺的功能，如颌下、舌下和小唾液腺[11]。然而也有研究[12-13]认为，BMS患者的唾液流量无显著性变化，其口干为主观感觉的异常，而非腮腺等器质性改变所致，主要受焦虑、抑郁等心理因素的影响。

2 唾液成分的改变

2.1 唾液微量元素

微量元素是体内载体及电子传递系统的重要组成部分，在机体新陈代谢、维持正常生命活动方面有着重要意义。近年来，关于唾液微量元素对BMS影响的研究甚少，唾液微量元素与BMS的关系仍然存在争议。Pekiner等[14]研究指出，BMS患者唾液中镁的平均水平显著降低。在神经元中，镁离子通过控制钙通道中的钙离子流动来调节神经递质的释放，从而参与神经细胞的电传导活动。镁缺乏而无法满足神经元的需求时，可能会引起神经元损伤，导致抑郁症。由于人体是一个有机的整体，唾液与脑脊液、血液等虽然成分不完全相同，但是之间存在一定的相互联系。因此BMS患者常伴发的焦虑、抑郁症状可能与唾液中镁水平的降低有关，具体的发生机制仍待进一步研究。

Henkin等[15]根据烧灼样疼痛累及的部位将BMS分为口腔灼痛和舌灼痛2种类型，其中舌灼痛患者的烧灼感仅限于舌背面，口腔灼痛患者的烧灼感累及包括舌背面的多个口腔区域；与正常人相比，仅舌灼痛患者唾液中镁和铜的水平显著降低，且唾液镁水平显著低于所有BMS患者；他们认为造成BMS患者口腔灼痛与舌灼痛的机制可能不同。除BMS患者可能存在的中枢神经系统病变外，由于镁缺乏可以诱导痛觉过敏，因此唾液中镁水平的降低可能是BMS舌灼痛患者舌面灼痛和口腔感觉异常的机制之一。然而López-Jornet等[16]研究发现，BMS患者唾液微量元素含量较高，但与对照组之间没有显著差异。

2.2 唾液应激标记物

2.2.1 α-淀粉酶 以往的研究[6]发现，BMS与交感神经系统的调节异常有关。唾液α-淀粉酶是一种受交感和副交感神经支配生成，由腮腺、下颌下腺的浆液腺泡细胞产生的消化酶，是唾液蛋白的主要成分。且有研究发现唾液α-淀粉酶的分泌与压力相关，在生理和心理压力条件下都报道了其浓度的增加。Nosratzehi等[17]发现BMS患者α-淀粉酶的唾液水平较高，且与压力情况正相关，因此他们提出，α-淀粉酶唾液可以用于评估BMS患者的心理压力。同时，Imura等[9]通过测量唾液α-淀粉酶的活性发现，BMS患者组的活性显著升高，说明BMS患者的交感神经激活增高。由于持续的口腔灼痛，BMS患者长期暴露于压力条件下，唾液α-淀粉酶的活性随着交感神经的激活而增加，以用于应对压力。因此唾液α-淀粉酶可以作为有效的生物标志物，用于非侵入性方式来评估BMS患者心理和代谢压力，包括其他与心理压力有关的疾病。同时，在BMS的病情监测过程中，唾液α-淀粉酶可作为重要观察点。

2.2.2 皮质醇 皮质醇是肾上腺皮质束状带分泌的一种糖皮质激素，其分泌受HPA轴调控，是反映应激反应HPA系统活性的重要指标。当机体受到应激刺激时，HPA轴被激活，最高中枢下丘脑会释放促肾上腺皮质激素释放激素，激活垂体释放促肾上腺皮质激素，后者作用于肾上腺皮质，使其分泌皮质醇[18]。慢性压力、创伤、焦虑、抑郁等都可以诱导HPA轴的功能异常，而焦虑和抑郁是BMS的主要危险因素[19]，因此BMS的发病与皮质醇之间存在相关性。且有研究[20]表明，BMS患者的唾液皮质醇水平与焦虑状况呈正相关。Kim等[21]收集静止性唾液样品时发现，BMS组的静止性唾液中具有显著较高的皮质醇水平，但在BMS发病过程中HPA轴的失调是如何发生的尚不清楚。之前有研究与之结果不同，这可能与皮质醇分泌的昼夜节律、患者的睡眠状况以及是否考虑唾液样本中的血液污染有关。此外，BMS患者唾液皮质醇水平的变化可能会诱导HPA轴的紊乱、交感神经系统的活性以及血流中儿茶酚胺和皮质醇的水平发生变化[17]。因此，唾液皮质醇与BMS之间的相互关系值得深入研究。

2.3 唾液蛋白

2.3.1 分泌型免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）A 唾液分泌型免疫球蛋白A（secretory immunoglo bulin A，SIgA）是负责口腔黏膜免疫反应的重要组分，其主要发挥中和病毒，抑制微生物黏附及大分子物质免疫排斥的作用。侯海玲和杨宗萍[22]研究了29例绝经期妇女BMS患者的唾液后发现，SIgA的浓度显著下降，IgM的浓度显著升高，认为这可能是由于BMS患者唾液分泌功能紊乱引起的，SIgA浓度下降，IgM的浓度则代偿性升高。Imura等[9]比较了BMS组和健康组之间唾液SIgA的平均浓度，发现其差异无统计学意义（P=0.766），但BMS组中的SIgA在1 min内的分泌量较低，两组间的差异有统计学意义（P=0.041）。唾液SIgA的浓度下降可能与BMS患者口腔免疫功能下降有关，其原因可能是由于长期疼痛及焦虑、抑郁等负性情绪使BMS患者处于心理应激状态所致。心理应激可直接引起唾液SIgA水平下降，也可以间接通过情绪上的波动降低应激适应性而引起唾液SIgA水平下降。有学者[23]提出，应激与精神障碍、神经系统相关的免疫功能失调、负性的情绪状态等均可致免疫抑制，进而降低了BMS患者的口腔免疫功能，导致唾液SIgA的水平的下降。

2.3.2 黏蛋白1（mucoprotein 1，MUC1） MUC1是由唾液腺和口腔上皮细胞表达生成的膜结合黏蛋白，主要参与上皮细胞表面的保护，并可能参与细胞内的信号转导过程，其具有延长的带负电荷的碳水化合物链，通过与分泌性黏蛋白和其他蛋白形成网络结构来保护口腔黏膜[24-25]。有研究[26]发现，绝经后BMS患者的口腔黏膜上皮MUC1的表达高于年龄和性别相匹配的对照组，BMS患者唾液中MUC1的表达增加，可能是口腔黏膜上皮细胞适应慢性局部刺激的结果，这可能会改变口腔黏膜上皮细胞的信号传导。Kang等[27]发现，绝经后BMS患者唾液中孕酮水平与皮质醇和MUC1表达水平呈显著正相关，由此认为BMS患者唾液中性激素和压力激素水平的改变，与口腔黏膜MUC1的表达之间存在关联。绝经后BMS患者与压力相关的内分泌改变可能会影响MUC1的表达，并引起口腔烧灼感的产生。因此，MUC1的表达增加可能在BMS的发生进展中起到重要作用。

2.4 白细胞介素-6

白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）是影响抗原特异性免疫应答和炎症反应的多效细胞因子，在调节疼痛，特别是慢性疼痛方面起着关键作用。此外，IL-6也与压力和抑郁状态有关。根据部分研究结果显示的BMS患者唾液中IL-6水平显著增加，有学者[28]提出了唾液IL-6可作为诊断和监测BMS疼痛状态的客观标志物的假设。口腔内局部升高的IL-6水平可能会诱导痛觉过敏，从而引起BMS的发生。且BMS与人格特质相关，BMS患者的唾液IL-6水平与开放性评分之间呈负相关[29]。低开放性的人格特质可能会使人暴露于不利的环境或社会条件下，从而导致唾液IL-6等压力相关标记物的变化。然而有研究[26]测定了BMS患者唾液中的炎性细胞因子后发现，与对照组相比其水平没有显著变化，提出BMS的发病机制与炎症无关。因此，虽然部分BMS患者口服抗生素后自觉症状有一定的缓解，但不建议BMS患者服用抗生素进行治疗，仍需要进一步的研究探讨IL-6与BMS之间关系。

2.5 雌激素水平

雌激素水平的改变一直被认为是引起BMS的重要原因，雌激素可改变机体的物质代谢，降低多巴胺、去甲肾上腺素失调及阿片样物质活性，使交感及副交感神经功能失常，导致情绪不稳定、焦虑、抑郁、感觉异常等，进而可能会间接导致BMS的发生[4]。在BMS患者中，已有研究发现唾液雌激素水平的改变，Kim等[21]发现BMS患者的唾液样品中17β-雌二醇、皮质醇和脱氢表雄酮（dehydroepiandrosterone，DHEA）的水平升高，认为BMS的发病机制涉及HPA轴和性腺类固醇的失调。此外，雌激素在疼痛调节中发挥了重要作用，其水平的增加或波动与疼痛阈值的减少和疼痛感觉的增加有关[30]。有研究[27]发现，BMS患者静止性唾液中17β-雌二醇水平与BMS症状持续时间呈正相关关系，皮质醇以及皮质醇和DHEA的比值与烧灼感严重程度呈负相关关系，这也可能与BMS患者口腔不适的主观意识及改变的心理状态有关。而唾液中孕酮水平与口腔黏膜上皮MUC1表达水平、唾液皮质醇、DHEA水平呈显著正相关，说明失调的心理及内分泌相互作用可能会影响绝经后BMS患者的口腔黏膜MUC1表达和口腔烧灼感的严重程度。这些结果与以往使用血液检测的结果不一致，可能是由于BMS患者不同的适应性反应及系统与局部环境之间存在的差异造成的。因此，唾液中雌激素水平的改变以及其在BMS发病中的作用还需深入探讨。

2.6 口腔微生物

口腔微生物的改变也可能与BMS的发病相关。Nagel等[31]报道了1例伴有Ⅰ型单纯疱疹病毒（herpes simplex virusⅠ，HSV-Ⅰ）感染的BMS病例，在患者唾液中发现了大量的HSV-ⅠDNA；在抗病毒治疗后，疼痛完全消退，并于4周和6个月复查时发现患者唾液内HSV-ⅠDNA消失；由此他们认为HSV-Ⅰ是该患者BMS的病因。在随后的一项研究[32]中，研究人员调查了2名BMS患者，发现二者均与血清中带状疱疹病毒（varicella-zoster virus，VZV）IgM抗体水平增加和抗病毒治疗后疼痛改善相关。因此他们建议，对于BMS患者来说，一方面应评估血清抗VZV、抗HSV-Ⅰ和抗Ⅱ型单纯疱疹病毒IgM抗体含量；另一方面应通过聚合酶链反应（polymerase chain reaction，PCR）或口腔拭子PCR检测唾液中是否存在VZV、HSV-Ⅰ和Ⅱ型单纯疱疹病毒DNA。

有研究[33]显示，BMS患者与健康人群胃部疾病的发生率存在显著差异，且胃部疾病与BMS的发生具有相关性。幽门螺旋杆菌常见于口腔，主要存在于牙菌斑和唾液中，同时也是胃部感染中常见的一种细菌。Brailo等[34]指出，在接受抗幽门螺旋杆菌治疗后，79%的伴有幽门螺旋杆菌感染的BMS患者的口腔烧灼感消退，认为幽门螺旋杆菌感染与口腔烧灼感的产生有显著关联。BMS患者唾液成分或流量的改变可能更利于包括幽门螺旋杆菌在内的不同种类细菌的定殖，其中唾液硫酸糖蛋白比例的改变可能是BMS患者口腔中幽门螺旋杆菌增多的机制[35]。因此，建议BMS患者进行胃肠道疾病的诊治。

此外，许多学者认为念珠菌感染可能是BMS的病因之一。然而新的一项研究[36]表明，口腔内念珠菌的存在可能与BMS之间没有关联，他们认为之前的研究虽然BMS患者唾液中念珠菌检出率较高，但由于念珠菌为条件致病菌，在70%或更多的健康人群口腔中均可能含有念珠菌属，多数研究中的检出率并没有明显高于健康对照组。另一项研究[37]认为，念珠菌的感染可能仅在Ⅰ型BMS的发生中起一定作用。因此，口腔念珠菌感染与BMS的关系仍需要进一步研究。

除上述微生物外，肠杆菌属、克雷伯氏菌属、梭杆菌属和金黄色葡萄球菌等细菌在BMS患者唾液中的检出率也相对较高[38]。

2.7 其他

最新的一项研究[39]采用酶联免疫吸附试验检测BMS患者唾液蛋白质组，结果发现，在BMS患者的唾液中α-烯醇化酶、IL-18、激肽释放酶-13过度表达，这些被认为是BMS潜在的生物标记物，其可能与BMS患者口腔周围神经损伤或炎症反应增加有关。

3 小结

综上所述，唾液在BMS的发生发展中起到了重要作用，其分析和研究可以作为血液和尿液的替代品，并且具有易于使用的优点。唾液流量和成分的改变在BMS的研究中具有广阔前景，有望成为诊治BMS的重要突破点。而目前，国内有关唾液在BMS中的研究仍相对较少，若能确定BMS患者唾液中的相关标记物，从分子水平探讨BMS的发病机制，将为临床诊治BMS提供新的依据及思路。