PET和PET/MRI在阿尔茨海默病中的应用

刘思睿 有 慧 冯 逢*

阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease，AD）是一种起病隐匿的致死性神经系统退行性疾病，是痴呆最常见的类型，其危害性不亚于癌症、心脏病和脑血管意外[1]。随着人口老龄化速度不断加快，AD患病率逐年增加，预计到2025年全球AD病人将达到106.2万[2]。但AD的早期诊断一直是个难题。近年来，关于正电子发射体层成像（PET）和PET/MRI用于AD诊断、鉴别诊断和病情评估等方面的研究越来越多，现有用于AD检查的PET技术主要包括PET、淀粉样蛋白PET和Tau PET。其中，氟脱氧葡萄糖 （FDG）PET和淀粉样蛋白PET的临床应用价值已被广泛认可，且已成为AD诊断的重要辅助检查手段。Tau PET和PET/MRI尚处于科研阶段。认识PET和PET/MRI的成像优势和局限性将有利于全面准确地了解AD发生发展及病理学机制，促进AD的早期诊断和病情评估。

1 18F-FDG PET

18F-FDGPET可通过显示脑神经元和胶质细胞对18F-FDG的摄取量来间接反映突触功能状态，摄取减低提示该脑区突触功能受损[3]，无病理特异性。在AD病人出现肉眼可见的脑萎缩前，18F-FDGPET即可早期发现AD病人脑葡萄糖代谢改变。

在临床应用方面，18F-FDGPET首先可用于区分健康老年人和AD病人，前者18F-FDG摄取减低脑区存在与年龄相关的脑萎缩[4]。而AD病人葡萄糖摄取减低的特征性脑区是双侧颞顶叶，随着疾病进展，额叶也逐渐出现18F-FDG摄取减低，但与感觉和运动相关的扣带回前部并不受累[4]。其次，18F-FDG PET有助于识别轻度认知障碍 （mild cognitive impairment,MCI）并预测其转归[5-6]。Ito 等[7]在对 114 例MCI病人2年随访研究中发现，18F-FDGPET能从MCI病人中识别那些有可能进展为AD的病人，其敏感度和特异度分别为70%和90%。此外，18F-FDG PET可用于AD病情严重程度分级和识别载脂蛋白E4（apolipoprotein E4，APOE4）基因携带者。 段等[8]将17例AD病人分为轻、中、重3度，研究结果表明，与中重度AD相比，轻度AD的额顶颞叶、后扣带回和海马区FDG摄取减低程度增加且范围增大。Knopman等[9]研究了209名APOE4基因携带者和209名对照组脑18F-FDGPET影像，发现APOE4基因携带者存在与年龄无关的后扣带回和顶叶18FFDG代谢减低区，说明18F-FDGPET有助于AD与其他痴呆类型的鉴别。典型AD病人为双侧颞顶叶对称性18F-FDG摄取减低，而额颞叶变性（fron totemporal lobe degeneration,FTL D）则表现为双侧额颞叶不对称性18F-FDG摄取减低,路易体痴呆18F-FDG摄取减低区多累及枕叶,血管源性痴呆表现为弥漫性大脑皮质及皮质下18F-FDG摄取减低。

2 淀粉样蛋白PET

细胞外老年斑（senile plaques，SP）是 AD 病理学标志物之一[10]。SP的核心成分是β样淀粉样蛋白（β－amyloid，Aβ），其在脑内出现时间可比 AD 病人出现临床症状早20年[11]，是目前发现的AD病人最早出现的病理学标志物。与FDGPET反映代谢变化不同，淀粉样蛋白PET示踪剂可与Aβ结合，直观反映活体脑组织Aβ分布模式，使得从病理学角度早期发现并预测AD成为可能。目前常用的示踪剂包括11C-匹兹堡复合物 B（pittsburgh compound B,PIB）和18F标记的淀粉样蛋白示踪剂 （18F-florbetapir、18F-florbetaben 和18F-flutemetamol）[12]。

淀粉样蛋白PET最重要的临床应用在于早期诊断AD和预测MCI转归。Forsberg等[13]对21例MCI的随访研究发现，7例脑11C-PIB沉积明显的病人均进展为AD，另外14例11C-PIB沉积较少的病人无一例进展为AD。此外，淀粉样蛋白PET有助于鉴别AD和非淀粉样蛋白沉积性痴呆。Rabinovici等[14]在62例AD和45例FTLD病人的研究中发现，11C-PIBPET比18F-FDGPET更适宜对两者鉴别，前者准确度可达到97%。但淀粉样蛋白PET在鉴别AD和其他同样表现为弥漫性脑皮质淀粉样蛋白沉积的痴呆类型（如路易体痴呆）上有一定局限性[12]。

脑淀粉样蛋白沉积模式受到APOE4基因的调控。Ge等[15]对221名正常对照、367例MCI和114例AD的研究发现，APOE4与淀粉样蛋白沉积模式密切相关。此外，Kantarci等[16]对408名正常对照的研究发现，在脑11C-PIB沉积模式相同的情况下，APOE4基因携带者的视空间障碍和记忆损害更严重。

淀粉样蛋白PET也存在一些局限性。①它不能评估AD病人病情严重程度。纪等[17]将12例AD病人分为轻、中度并行PIB-PET脑显像，结果显示PIB-PET成像与AD严重程度不相关。这与AD病人脑淀粉样蛋白沉积趋于稳定有关。②部分正常老年人存在与MCI和AD相似的额叶、外侧颞叶和顶叶淀粉样蛋白沉积[18]。说明淀粉样蛋白PET阳性并不能诊断AD。③现有的淀粉样蛋白PET示踪剂与不溶性片状淀粉样蛋白结合率高，而与临床症状相关性更高的可溶性淀粉样蛋白低聚物结合率低[19]。这些局限性也将促进新的、更能反映AD病理学进程的PET示踪剂的发展。

3 Tau PET

脑细胞内神经原纤维缠结 （neurofibrillary tangles，NFT）是AD另一重要病理学标志物。在正常生理条件下，tau蛋白位于神经元轴突内，是细胞骨架和细胞内分子转运的重要组成部分，在细胞内与微管结合起着稳定微管装配和维持微管功能的作用[20]。AD病人脑内tau蛋白磷酸化/去磷酸化平衡状态被打破，大量异常磷酸化的tau蛋白从微管解离脱落，以双螺旋细丝的形式异常沉积于树突和神经元胞体内，进而形成NFT，使得微管稳定性下降、神经元功能受损[21]。Tau PET示踪剂可与这些异常折叠的tau蛋白相结合，从病理学角度阐明tau蛋白与AD的关系。

AD病人与正常老年人脑tau示踪剂摄取模式不同，前者多为颞顶叶摄取增高，与尸检得到的脑NFT分布相一致[22]；后者多为内侧颞叶摄取增高,包括内嗅皮质、海马旁回、海马[23]。在临床应用方面，tau PET的重要价值在于能从病理学角度评估AD病情严重程度。Ishiki等[24]对5例AD病人和5例正常对照的1年随访研究发现，AD颞中下回(4.98%±3.92%)和梭状回(5.19%±2.01%)18F-THK-5117标准化摄取值 （standardized uptake value ratio,SUVR）年增长率明显高于正常对照组(约2%)，且中度AD外侧颞叶18F-THK-5117 SUVR明显高于轻度AD。Johnson等[25]对56例正常对照、13例MCI和6例AD的研究发现脑18F-T807摄取模式与MMSE评分和Braak分级相关。Braak 0、Ⅰ/Ⅱ级仅有内侧颞叶摄取少量18F-T807，BraakⅢ/Ⅳ级存在相对广泛的新皮质和较高的颞叶18F-T807摄取，BraakⅤ/Ⅵ级新皮质摄取大量18F-T807，且18F-T807 PET与Braak分级的相关性明显高于11C-PIBPET。Tau PET也有助于不典型AD之间的鉴别。Dronse等[26]分析了7例不典型AD病人的脑18F-T807 PET与临床症状之间的关系，结果表明视空间障碍病人以脑后部18FT807高摄取为主；语言功能障碍病人表现为左半球为主的颞叶和顶叶18F-T807高摄取；执行功能障碍病人以额叶和颞顶叶18F-T807摄取增加为主。Tau PET在鉴别AD与其他痴呆类型方面也有一定价值。Chiotis等[23]的研究表明皮质基底节变性存在基底节和大脑白质广泛18F-THK5317高摄取，进行性核上性麻痹有基底节和双侧中脑18F-THK5317高摄取。FTLD存在双侧额叶和颞叶前部示踪剂高摄取[27]。上述疾病与AD示踪剂摄取模式明显不同。

与淀粉样蛋白PET相比，AD病人Tau PET示踪剂高摄取脑区与脑萎缩和FDG代谢减低区有更好的一致性[28-29]，体现了Tau PET更能从病理学层面揭示AD病人脑结构和脑功能的改变。但现有的Tau PET示踪剂都存在机制不明的与AD无关的脑沉积区（如基底节区）[25]，且不同Tau PET示踪剂的分子结合靶点不尽相同[30]。因此，高选择性Tau PET示踪剂的研发也是AD研究进程中不可或缺的一部分。

4 PET/MRI

AD病人不但有脑分子代谢的改变，也有脑结构和功能的改变。一体化PET/MRI可以同时获得分子成像及结构、功能成像数据，不仅有助于AD的诊断，而且能够减少扫描时间，提高病人依从性。

PET/MRI有助于从病理和代谢角度反映AD病人脑改变。Yan等[31]发现21例常染色体显性遗传性AD病人11C-PIB摄取增高脑区与动脉自旋标记成像（ASL）显示的低灌注脑区、18F-FDGPET显示的低代谢脑区相一致，提示AD病人存在脑血管功能不足。Sheikh-Bahaei等[32]对10例MCI脑MR波谱成像的研究发现，脑肌醇/肌酸与淀粉样蛋白沉积模式有时间和空间上的相关性，提示MCI存在脑组织分子成分的改变。此外，PET/MRI有助于显示单一PET成像难以区分的脑细微结构示踪剂摄取模式的改变。Choi等[33]联合7 TMRI和18F-FDGPET研究了9例AD病人和10例正常对照海马不同区域FDG代谢情况，发现与正常对照相比，AD病人海马回2/3 FDG代谢减低最明显。

在临床应用方面，PET/MRI可以提高AD诊断和鉴别诊断能力。段等[34]对18例AD、6例MCI和10名正常对照的研究发现联合应用MR结构相与18F-FDGPET可以提高AD诊断能力。Drzezga等[35]研究了1例弥漫性脑灰质18F-florbetaben摄取增高合并脑实质多发磁敏感加权成像（SWI）低信号的脑淀粉样血管病病人，这些SWI低信号的出现有助于排除AD。此外，PET/MRI能够预测MCI转化为AD的转化时间。Jack等[36]对218例MCI研究发现脑11C-PIB沉积量并不能预测转化时间，而11C-PIB阳性合并海马萎缩的MCI较11C-PIB阳性不合并海马萎缩的MCI转化时间更短。Drzezga等[35]提出脑FDG代谢减低范围在脑萎缩明显的病人中可能被低估，而严重的脑萎缩或可引起FDG代谢减低范围的过度评价，使得AD病情评估的准确性下降。因此，联合应用PET和MRI有助于提高AD病情评估准确性。

现阶段PET/MRI在AD方面的研究尚处于探索阶段，因此需要大宗研究证实其具备更高的临床应用价值。此外，尚需进一步探究PET显像方法（如FDG PET、淀粉样蛋白 PET、Tau PET）和 MRI序列（如 SWI、T1WI、ASL）在 AD 临床应用方面的最优组合方式以及PET/MRI在定量分析方面的可靠性。

5 小结

PET在AD预测、诊断和病情评估方面发挥着重要作用。不同PET显像方法适用于不同临床需求，选择合理的方法有助于提高PET在AD临床应用中的价值。但目前尚无标准化的PET影像定量分析方法和基于该方法的AD诊断和治疗指南，这限制了PET在临床上的广泛应用。随着多模态影像数据处理和分析方法的兴起以及PET/MRI的发展，未来PET和PET/MRI的价值将不仅仅局限于AD的早期诊断，也有望在AD病情严重程度分级和监测疾病进展方面取得更大发展。