细胞因子和神经递质双重监测在乳腺癌患者伴发抑郁症防治中的研究*

朱 青，王 健，杨 蕙，孟 盼，柳 卓

(1.湖南省肿瘤医院/中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院药学部，湖南长沙 410013;2.湖南中医药大学/湖南省中药粉体与创新药物省部共建国家重点实验室培育基地，湖南长沙 410208;3.长沙市第三医院药学部，湖南长沙 410015;4.湖南中医药大学第一附属医院中心实验室，湖南长沙 410007)

乳腺癌已成为全球女性中发病率和病死率均居首位的恶性肿瘤[1]。近年来的研究一致认为，癌症患者普遍表现出明显的情绪不稳定，特别是抑郁情绪。同时，抑郁会减少癌症患者20%～30%的生存时间[2]。促炎细胞因子肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白细胞介素-6(IL-6)被认为与乳腺癌的发生密切相关[3]，同时也参与了抑郁症的发生和发展[4]，其是否与乳腺癌伴发抑郁症相关，值得关注。此外，多巴胺(DA)和五羟色胺(5-HT)等单胺神经递质被认为与抑郁症的发生密切相关，其在乳腺癌伴发抑郁症患者体内是否也发生了改变，笔者查阅文献尚未见报道。故本研究分别检测了乳腺癌伴发和不伴发抑郁症患者外周血中细胞因子和单胺神经递质的水平，并通过对比分析，深入探讨上述指标与乳腺癌伴发抑郁症的相关性。

1 资料与方法

1.1一般资料 收集2017年1-12月在湖南省肿瘤医院住院的乳腺癌患者为研究对象。纳入标准：21～65岁女性乳腺癌患者；疾病分期为Ⅰ～Ⅳ期；在过去的3个月内完成了乳腺癌的初步治疗(手术、放疗、化疗)，但未接受内分泌治疗；患者本人交流清晰，自愿配合调查；近2周未使用各种生物制剂、免疫抑制剂、抗抑郁药、抗焦虑药、其他精神病类用药；无自身免疫性疾病或免疫缺陷病史，且近2周无感染性疾病病史和发热史。排除标准：导致认知功能存在障碍的风险因素，如自身免疫疾病或胰岛素依赖型糖尿病；长期使用类固醇或激素类药物；2周内有重大生活应激事件发生等。另随机选取身心健康的女性45例作为对照组。所有纳入研究的患者均签署知情同意书。

1.2研究方法

1.2.1量表评定 研究对象入组后，采用贝克抑郁自评量表(BDI)，由2名精神科主治医师对所有被试者进行抑郁程度判定。根据评分结果，将所有乳腺癌患者分为两组：乳腺癌伴抑郁症组71例；乳腺癌不伴抑郁症组53例。

1.2.2细胞因子和单胺类神经递质检测 入选患者于早晨6:00-8:00抽取空腹静脉血，采用4 ℃ 1 200 r/min离心15 min后，收集血清。随后采用酶联免疫吸附试验(ELISA)法检测血样中IL-6、TNF-α等细胞因子和DA、5-HT等单胺类神经递质的水平，检测方法严格按照ELISA试剂盒说明书进行。

2 结 果

2.1细胞因子检测结果 与对照组比较，乳腺癌患者无论是否伴有抑郁症，其血清中的IL-6、TNF-α等炎性因子水平均显著升高(P<0.01)。而与未伴发抑郁症的乳腺癌患者相比，伴发抑郁症后，患者血清中炎症因子水平进一步显著增强(P<0.01)。见表1。

表1 血清中IL-6和TNF-α水平比较

注：与对照组比较，*P<0.01；与乳腺癌不伴发抑郁症组比较，#P<0.01

2.2单胺类神经递质检测结果 与对照组比较，乳腺癌伴发抑郁症患者血清中5-HT、DA等神经递质水平显著降低(P<0.01)，但不伴发抑郁症的乳腺癌患者血液中的神经递质未见有显著性差异。与乳腺癌不伴发抑郁症组比较，伴发抑郁症组患者血清神经递质亦显著降低(P<0.01)。见表2。

表2 血清中5-HT和DA水平比较

注：与对照组比较，*P<0.01；与乳腺癌不伴发抑郁症组比较，#P<0.01

2.3IL-6、TNF-α、DA、5-HT与乳腺癌伴发抑郁症的相关性分析 Pearson分析发现，IL-6和TNF-α与乳腺癌伴发抑郁症患者的BDI评分呈正相关，r值分别为0.348和0.887，差异有统计学意义(P<0.05)。而DA和5-HT与BDI评分呈负相关，r值分别为-0.763和-0.838，差异也具有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 血清IL-6、TNF-α、DA、5-HT与乳腺癌伴发抑郁症的相关性

2.4乳腺癌患者伴发抑郁症的相关危险因素 以乳腺癌是否伴发抑郁症为应变量，以IL-6、TNF-α、DA、5-HT为自变量，进行二元Logistic回归分析。结果显示，TNF-α是乳腺癌患者伴发抑郁症的独立危险因素(P<0.05)。见表4。

表4 乳腺癌伴发抑郁症的相关危险因素分析

3 讨 论

抑郁的发生不仅可直接影响患者的情绪和认知，影响患者的生活质量，而且会导致乳腺癌的预后不良。杨明慧等[5]研究认为，乳腺癌化疗后合并抑郁患者存在总体认知和记忆功能下降现象，并推测抑郁可能进一步加重乳腺癌术后或化疗后的认知障碍。故寻找乳腺癌并发抑郁症患者的异常血液指标，有助于更好地进行乳腺癌并发抑郁症的临床防治工作。

促炎细胞因子IL-6和TNF-α被认为与乳腺癌的发生发展密切相关。乳腺癌患者血清IL-6表达显著高于健康人群，且乳腺癌越严重，IL-6水平越高[6]。而TNF-α在预后较差的三阴性乳腺癌中表达率更高，且与乳腺浸润性导管癌的发展、侵袭、转移及耐药有关[7]。此外，IL-6和TNF-α等细胞因子与非器质性抑郁症之间也存在着密切的联系，其可通过激活患者下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)引起神经-内分泌紊乱，进而导致抑郁症的发生。本研究结果发现，与对照组比较，乳腺癌伴发及不伴发抑郁症患者的血清IL-6和TNF-α水平显著升高。与乳腺癌不伴发抑郁症患者相比，伴发抑郁症的乳腺癌患者血清细胞因子水平显著升高，差异有统计学意义。进一步通过Pearson分析发现，IL-6和TNF-α水平与乳腺癌患者的抑郁程度呈正相关。采用二元Logistic分析发现，TNF-α是乳腺癌伴发抑郁症发生的危险因素。故研究认为，乳腺癌患者的抑郁发生与其血清IL-6和TNF-α的水平变化密切相关。实时监测患者血清中IL-6和TNF-α水平对于乳腺癌伴发抑郁症的早期诊断具有重要的临床价值。

5-HT和DA等神经递质与抑郁的发生密切相关，但临床脑部测量难度较大，故通过检测血液中神经递质的水平反映脑部水平得到了更加广泛的认可和应用[8-9]。较多临床研究已证实，抑郁症患者血清5-HT和DA水平明显降低，抗抑郁治疗可有效逆转其在外周循环中的水平[10]。但是在乳腺癌并发抑郁症患者体内，单胺神经递质水平是否异常，尚未见报道。本研究发现，与对照组比较，乳腺癌无抑郁症患者循环血中的5-HT和DA水平均无显著性差异；但乳腺癌伴发抑郁症患者血清5-HT和DA水平显著降低。进一步通过Pearson分析发现，5-HT和DA与乳腺癌患者的抑郁程度呈负相关。因此，检测乳腺癌伴发抑郁症患者的5-HT和DA水平，对于有效防治乳腺癌伴发抑郁症，针对性预防患者情绪异常和认知功能下降，具有较好的参考价值。

4 结 论

IL-6、TNF-α等细胞因子不仅可有效反映出机体的炎症状态，还可影响中枢神经递质5-HT和DA等的合成和分泌，参与抑郁症等脑疾病的发生[11]。故本实验认为，细胞因子水平增加与单胺类神经递质水平降低可能参与了乳腺癌伴发抑郁症的发生发展，可用于乳腺癌伴发抑郁症的临床监测。