难治性胃食管反流病的药物治疗研究进展

(武汉大学人民医院消化内科，湖北省武汉市 430060，电子邮箱：lmjh1039@sina.cn)

【提要】 质子泵抑制剂(PPI)是治疗胃食管反流病的主要药物，多达40%的胃食管反流病(GERD)患者在采用PPI治疗后仍会出现顽固的胃食管反流症状，甚至进展为难治性胃食管反流病(RGERD)，严重影响患者的生活质量。临床上RGERD的治疗是一个较为棘手的问题，目前RGERD治疗方式较多，包括药物治疗、内镜治疗、外科手术等，但药物治疗仍是首选。本文就RGERD的药物治疗研究进展进行综述。

全球范围内胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)患病率为8%～33%[1]，其中亚洲患病率约5%[2]，随着饮食结构的改变、肥胖及幽门螺杆菌根除率的增加，患病率呈逐年上升趋势[1]。另外，多达40%的GERD患者表现为难治性胃食管反流病(refractory gastroesophageal reflux disease，RGERD)[1]。2016年《亚太地区胃食管反流病的处理共识》[3]将RGERD定义为：经标准剂量质子泵抑制剂(proton pump inhibitor，PPI)治疗8周后，GERD症状仅部分缓解或完全无缓解。RGERD的发病机制尚不明确，可能的机制有：一过性食管下段括约肌松弛(transient lower esophageal sphincter relaxation，TLESR)伴酸反流，抑酸药物治疗不完全，受损食管廓清作用下降和胃排空延迟等[4]。针对其作用机制，临床治疗方式也是多种多样，部分患者采用侵入性抗反流手术治疗，大部分患者则采用相同或双倍剂量的PPI治疗或换用其他药物治疗。由于RGERD为良性病变，短时间内不会危及患者生命，故应首选药物治疗等无创治疗手段；如药物治疗无效，可选择内镜或外科手术等有创治疗手段。本文就RGERD药物的治疗研究进展做一综述。

1 PPI

对于RGERD患者，抑酸仍是治疗的基础，不同PPI所依赖的代谢酶有所不同。由于PPI对细胞色素P450有高亲和力，因此，PPI主要通过细胞色素P450系统(主要为CYP2C19和CYP3A4)在肝内代谢。其中，CYP2C19由于存在基因多态性，对PPI药动学和药效学影响最大[5]。根据CYP2C19基因多态性可分为不同的代谢分组，主要有快代谢组(homo-extensive metabolizers，homoEM)、杂合子快代谢组(heterozygous extensive metabolizers，heteroEM)及慢代谢组(poor metabolizers，PM)，不同代谢组的PPI药动学及药效学也不尽相同[6]。目前我国常用的PPI有奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑和埃索美拉唑5种。奥美拉唑、泮托拉唑和兰索拉唑为第一代PPI，其在体内的代谢与CYP2C19基因多态性关系密切，雷贝拉唑和埃索美拉唑为第二代PPI，其在体内的代谢受CYP2C19基因多态性的影响较小[7]。

1.1 CYP2C19依赖性PPI 药理学研究证实，第一代PPI主要经CYP2C19代谢，受CYP2C19基因多态性影响较大[7]，因此其属于CYP2C19依赖性PPI。有研究用15 mg/d兰索拉唑治疗糜烂性食管炎(erosive esophagitis，EE)患者，homo EM患者的复发率为89%，6个月症状缓解率为62%；PM患者的复发率为50%，6个月症状缓解率为100%[8-9]。另一项研究结果显示，用10 mg或20 mg奥美拉唑治疗EE患者12个月后，无论CYP2C19基因型是homoEM还是PM，内镜治愈率分别为73%和80%，症状缓解率分别为96%和100%[10]。相反，用40 mg/d奥美拉唑持续治疗EE患者4周，homoEM患者内镜治愈率及症状缓解率较heteroEM患者低[11]，而用40 mg/d泮托拉唑持续治疗肥胖EE患者8周，homoEM、heteroEM及PM患者症状缓解率分别为68%、74%和100%，但这种受CYP2C19基因多态性影响的差异在双倍剂量泮托拉唑(80 mg/d)治疗时有所减少(82%、95%和100%)[12]。同样地，与单倍剂量PPI相比，采用双倍剂量PPI治疗heteroEM患者的症状缓解率明显增加，而对于homoEM患者，症状缓解率也有增加的趋势[12]。

1.2 CYP2C19独立性PPI 药理学研究证实，第二代PPI在体内受CYP2C19基因多态性影响较小[7]，因此其属于CYP2C19独立性PPI。用10 mg/d雷贝拉唑持续治疗8周，homoEM、heteroEM和PM的EE患者具有相似的治愈率(86%、92%和82%)和症状缓解率(94%、79%和81%)[13]。同样，用5 mg/d或10 mg/d雷贝拉唑持续治疗非糜烂性反流病(nonerosive reflux disease，NERD)患者4周，不同基因型患者的缓解率相似[14]。在另一项研究中，用10 mg/d雷贝拉唑持续治疗EE患者8周，不同基因型EE患者的胃内pH值及治愈率并没有区别[15]。同样，用40 mg/d埃索美拉唑治疗EE患者，不管CYP基因多态性如何，其治愈率相似[16]。 Hsu等[17]发现，用40 mg/d埃索美拉唑持续治疗184名EE患者8周，无论CYP基因型如何，所有患者症状完全缓解，然而12周以后，58.70%患者复发，45.65%的患者内镜检出EE，20周以后，76.09%的患者治疗失败。

1.3 CYP2C19依赖性和独立性PPI比较 在一项关于20 mg/d奥美拉唑与10 mg/d雷贝拉唑治疗EE的研究中，4周时奥美拉唑PM组症状缓解率(96%)大于雷贝拉唑PM组(68%)；然而，homoEM和heteroEM组之间的症状缓解率并没有不同；此外，4周时不同基因型患者其症状治愈率也没有差异[18]。Takeuchi等[19]认为，将20 mg/d奥美拉唑更换成同剂量的雷贝拉唑并不能有效改善RGERD症状。分别用10 mg/d雷贝拉唑、20 mg/d奥美拉唑或15 mg/d兰索拉唑治疗EE患者，不同CYP2C19基因型的症状复发率不同(homoEM 39%、heteroEM 11%、PM 6%)；雷贝拉唑组症状复发率(4%)较奥美拉唑组(25%)或兰索拉唑组(31%)更低[20]。

对于1次/d PPI治疗失败的患者，首先应将剂量加倍，若无效，可考虑更换另一种PPI。Becker等[21]的一项临床研究表明，双倍剂量的PPI能够明显改善单倍剂量治疗失败患者的症状。Bajbouj等[22]通过联合pH监测和食管内阻抗测定发现，单倍剂量PPI治疗失败的患者，存在病理性液体或混合反流事件，而使用双倍剂量的PPI后，病理事件的发生率明显减少。另外，Fass等[23]的一项随机对照双盲试验表明，双倍剂量的兰索拉唑治疗单倍剂量治疗失败的患者，烧心的症状指数改善83.3%，泛酸的症状指数改善72.9%；而换用埃索美拉唑治疗的疗效与双倍剂量的兰索拉唑疗效相当。双倍剂量的PPI服用方法应该是分次给药，早餐前和晚餐前各一次。若条件许可，可以进行CYP2C19基因多态性检测，换用更为合适的PPI。

以上研究可知，homoEM组EE患者采用CYP2C19依赖性PPI治疗后，内镜下治愈率、缓解率和症状应答率均较低，然而，无论基因型如何，使用CYP2C19独立性PPI雷贝拉唑和埃索美拉唑治疗的症状应答率相似。尽管缺乏直接的实验证实CYP2C19依赖性和独立性PPI在不同基因型之间的效果，但现有资料提示CYP2C19基因多态性是影响EE患者内镜下治愈率和缓解率的一个重要因素[10-12]。事实上，homoEM基因型已被证明是EE患者PPI治疗无效的独立危险因素[24]。因此，在CYP2C19依赖性PPI无应答情况下，评估RGERD患者CYP2C19基因型或转换为CYP2C19独立性PPI治疗是合理的。

2 组胺-2受体拮抗剂

在使用PPI治疗RGERD的患者中，高达75%的患者会发生夜间酸爆发，而组胺-2受体拮抗剂(histamine-2 receptor antagonist，H2RA)可以通过阻断壁细胞组胺-2受体抑制胃酸分泌，因此，H2RA也许是另一种不错的治疗选择[25]。关于睡前加用H2RA的问题，部分研究表明短期加用H2RA可以减少夜间酸突破，从而改善GERD患者夜间反流症状。Rackoff等[26]的一项回顾性研究表明，每日服用两次PPI的患者睡前加用H2RA后，74%的患者夜间反流症状得以改善，67%的患者与GERD相关的睡眠障碍得以改善。另一项回顾性研究发现，睡前加用H2RA治疗可以降低夜间胃酸突破的发生率、增加胃内pH>4的持续时间及提高pH值[27]。与单独使用PPI相比，增加夜间H2RA可明显减少夜间酸暴露和胃内pH<4的时间百分比，减少食管酸暴露和夜间反流症状，但两者之间比较均无统计学差异[28]。Fackler等[29]发现，GERD患者每日服用两次PPI和睡前加用H2RA治疗1周后，胃内pH<4时间百分比并无差别。夜间加用H2RA可能会起到抑制胃酸和改善反流症状的作用，然而，快速耐药性限制了该药物的长期使用。

3 促胃肠动力药

具有促胃肠动力性质的药物，例如选择性的5-羟色胺4(5-hydroxytryptamine type 4，5-HT4)受体激动剂(如莫沙必利、普卢卡必利、雷克西平)和选择性多巴胺受体拮抗剂(如多潘立酮)可以作为胃排空延迟辅助用药。但目前并不把促动力药作为治疗GERD的主要药物，只在抑酸药物治疗效果不佳时，才考虑联合应用促动力药物。

一项随机对照试验表明，莫沙必利辅助治疗GERD并没有改善其症状[30]，其联合PPI治疗并不比单独使用PPI更有效[31]。随后的研究同样没有发现联合莫沙必利治疗可改善GERD的症状，与EE患者相比，NERD患者显示出较低的症状应答率[32-33]。Miyamoto等[34-35]的两个研究显示，联合莫沙必利治疗，可增加NERD患者的症状应答率(79%～98%)，降低胃食管反流病症状频率表(Frequency Scale for the Symptoms of GERD，FSSG)评分。Futagami等[36]也发现莫沙必利和奥美拉唑联合治疗改善了NERD患者胃食管反流和胃排空延迟，然而，联合治疗后酸暴露时间、酸反流频率、食管蠕动并无差异。普卢卡必利是一种新型的5-HT4受体激动剂。在一项病例报告中，4名慢性便秘的RGERD女性在使用2 mg/d普卢卡必利治疗后，非酸反流症状得到明显改善[37]。但研究表明，雷克西平没有比安慰剂更有效地控制RGERD症状：Shaheen等[38]发现雷克西平剂量递增治疗GERD患者8周以上，在改善烧心或反流方面与安慰剂组相比差异并没有统计学意义；Tack等[39]也发现雷克西平组与安慰剂组比较，胃灼热、反流症状或反流参数并没有得到一致的改善。在一项双盲随机对照试验中，多潘立酮(10 mg/次，3次/d)联合奥美拉唑治疗GERD患者在胃灼热和反流缓解方面明显优于单独使用奥美拉唑；然而，两组间FSSG评分相同[40]。

4 黏膜保护剂

伊索拉定是一种选择性磷酸二酯酶-4抑制剂，通过激活细胞间隙连接的信号传导提供黏膜保护作用[41]。一项随机对照实验表明，加用辅助药物伊索拉定治疗NERD患者，在控制反流症状方面与安慰剂对照组相比没有区别；然而，加用伊索拉定显著改善了NERD患者的生活质量，降低了FSSG评分[42]。瑞巴派特是一种2(1H)-喹啉酮氨基酸衍生物，在提供胃食管黏膜保护方面具有复杂的机制：促进溃疡愈合、清除氧自由基、抑制免疫炎症反应[43]。在用PPI治疗获得GERD症状缓解的EE患者中，300 mg/d瑞巴派特联合兰索拉唑治疗12个月，症状复发率(20%)低于单纯使用兰索拉唑的症状复发率(52.4%)[44]。海藻酸盐是一种中性的多糖类聚合物，包含了甘草酸和花青素，两者都具有黏膜保护性能，在控制GERD症状方面有明显优势[45]；而且，它还可以直接作用于食管、胃连接处的酸袋，并与胃酸结合，在数分钟内即可沉淀形成一种中性的低密度黏稠凝胶，从而减少胃酸反流[46]。在一项包含16例GERD患者的小样本研究中，海藻酸盐联合PPI可减少食管裂孔疝≥3 cm患者的酸反流[47]。

黏膜保护剂对于治疗RGERD具有一定的疗效，特别是NERD，但在临床实践中常规使用之前需要更严格的试验。盖胃平是一种藻酸盐配方，能在食管黏膜上形成保护阀。一项随机对照实验表明，使用辅助药物盖胃平颗粒治疗7 d后GERD症状改善[48]。目前，伊索拉定和瑞巴派特并没有得到美国食品和药物管理局批准，国内使用仍需临床大样本多中心研究论证。

5 抗反流药物

刺激γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)B型受体的药物如巴氯芬可能会降低TLESR相关酸性和非酸性反流发作[49]，从而改善RGERD患者的反流症状并减少侵入性抗反流干预治疗。一项Meta分析显示，巴氯芬减少了GERD和TLESR发病率，明显改善了RGERD患者反流症状[50]。对PPI敏感的患者，无论有或没有食管裂孔疝(>3 cm)，加用巴氯芬(20 mg/次，3次/d)均可减少总回流次数，但对酸性返流发作或食管酸暴露时间没有影响[51]。有症状的GERD患者，用奥美拉唑联合巴氯芬(10 mg/次，2次/d)治疗与奥美拉唑联合安慰剂组比较，前者可显著降低烧心率和返流率[52]。由于巴氯芬可透过血脑屏障作用于中枢GABA-B受体，影响患者的中枢神经系统，使其产生困倦、头晕、虚弱、焦虑等症状，许多患者因不能耐受这些不良反应而终止服药[53]，使其应用受到限制。Lesogaberan(AZD3355)是针对胃迷走神经反射通路靶点的新型GABA-B受体激动剂，主要作用于外周GABA-B受体，联合PPI应用可以有效减少TLESR发作的次数，缓解反流症状。患者对该药物的耐受性较好，但症状缓解率仅20%左右，疗效不甚理想[54]。因此，更为安全有效的抗反流药物有待进一步研发。

GABA激动剂在生理学上抑制TLESR，从而改善GERD症状。该类药物可能对于异常高反流事件和非酸性或弱酸性回流的患者特别有益，但频繁的给药要求和严重的中枢神经系统抑制作用限制了GABA激动剂的使用，其中巴氯芬仍然是目前唯一可商购的药物。

6 神经调节剂

内脏高敏感是RGERD的重要发病机制之一，主要指食管对酸的高敏感性。目前针对内脏高敏感的主要治疗方式为药物治疗，常用药物包括三环类抗抑郁药(如去甲替林)和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(如氟西汀)等神经调节剂[55]。去甲替林可减少NERD患者食管酸灌注诱发的大脑反应，但并未改善其临床症状[56]。氟西汀用于RGERD治疗可显著降低烧心症状发生率，且仅对食管高敏感患者(pH监测24 h无异常酸暴露)有效，而对食管异常酸暴露患者无明显疗效[57]。

7 总 结

对于RGERD的药物治疗，首先是临床医生应先对以双倍剂量CYP2C19依赖性PPI疗法没有应答的患者进行pH监测来评估GERD的病理性。PPI难治性GERD和双倍剂量CYP2C19依赖性PPI无应答患者，转换为CYP2C19独立性PPI治疗是合理的。如果转换PPI治疗仍无效，则需要评估是否患有导致顽固症状或病理性反流的疾病如卓艾综合征、胆汁酸反流、嗜酸性食管炎等。基于药物的药效动力学目标，使用生理学研究如pH监测或食管测压来预选患者是一种更为精确的方式，可提高RGERD患者症状应答率。因此，使用旧的或新的抗反流药物、促动力药物和黏膜保护剂之前，应该进行pH监测、食管测压、CYP2C19基因型检测等重新地更细致的筛选患者。

总之，RGERD的治疗已经成为胃肠病学专家们面临的巨大挑战。寻找到病理性GERD的客观证据，排除功能性紊乱、食管内脏高敏感性和反流症状的替代机制是治疗的关键。在患者服用双倍剂量CYP2C19依赖性PPI治疗失败时，使用PPI代谢基因型检测或转换为CYP2C19独立性PPI是相对有效的措施。pH监测和高分辨率测压可能会提供与食管廓清作用、反流发作、TLESR和抗反流屏障的完整性有关的重要信息，这或许将成为RGERD直接靶向治疗的新手段。