2型糖尿病相关认知障碍危险因素及其发病机制的研究进展▲

张丽娣 吴林秀

(广西卫生职业技术学院护理系，南宁市 530023，电子邮箱：447439570@qq.com)

【提要】 2型糖尿病相关认知功能障碍，备受人们关注，但其确切的发病机制尚未完全明确，目前已成为国内外的研究热点。糖代谢紊乱、胰岛素抵抗、脂肪代谢紊乱及钙稳态破坏、不良生活方式等被认为是2型糖尿病相关认知障碍的危险因素，本文针对上述因素及其可能引起认知障碍的机制研究做一综述。

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是一种代谢性疾病，可对中枢神经系统产生广泛影响，如可导致中枢神经系统代谢、形态学、神经电生理和行为等的损伤[1]。有60%～70%的T2DM患者存在不同程度的认知功能障碍，主要表现为记忆减退、注意力及执行能力降低、学习能力下降、运动协调能力下降等一系列症状，严重可发展为痴呆[2]。T2DM相关认知障碍的发病机制尚未完全明确，但目前普遍认为其发病是多种因素如代谢紊乱、并发症和生理/心理状态改变等共同作用的结果[2]。本文从糖代谢紊乱、胰岛素抵抗、脂肪代谢紊乱及钙稳态破坏、不良生活方式等方面对T2DM患者相关认知障碍的发病机制研究做一综述。

1 糖代谢紊乱

1.1 高血糖 高血糖是T2DM的主要特征，其可加快脑内晚期糖基化终末产物的蓄积、β-淀粉样蛋白的沉积以及tau蛋白的磷酸化，还可引发氧化应激反应对中枢神经产生直接毒性作用，并降低神经传导速度，损害神经递质受体的功能，从而导致认知功能损伤[3]。长期慢性的高血糖可刺激毛细血管基底膜增厚，促进血管粥样硬化，加上T2DM患者常合并脂代谢紊乱，血液黏滞度高、血流缓慢，最终可引起脑血流量减少，造成认知相关脑区如海马、海马旁回灰质、颞上回、角回灰质等的功能障碍，进而加速糖尿病患者认知损害的发生[4]。

1.2 低血糖 T2DM患者可能存在胰岛素降解酶基因突变，引起血清胰岛素降解酶活性降低，导致胰岛素的生物学作用及降解产生异常，从而使外周血循环的胰岛素水平升高[5]，导致低血糖反应。低血糖可使海马组织的乙酰胆碱、γ氨基丁酸受体表达下调，导致记忆力下降[6]；长时间低血糖状态下，大脑能量供应缺乏，可使脑神经元发生不可逆的损伤，导致相应区域的脑功能受损，其中注意力和反应速度最易受到影响[7]。低血糖对大脑的损害可能有累积效应，反复低血糖可使患者对低血糖的敏感性降低，可出现无症状性低血糖，而无症状性低血糖的频繁发生可加速认知功能损害的进展[8]。

1.3 血糖波动 近期的研究发现，日内平均血糖波动幅度、血糖水平标准差是独立于空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血红蛋白外与认知障碍呈显著相关的危险因素[9]。血糖波动对认知的影响主要表现在促进动脉粥样硬化的发展及触发氧化应激等方面。同时，血糖的波动还会改变大脑的局部血流，并导致大脑神经元的渗透性发生变化，引起血管内皮损伤，可加速动脉粥样硬化的发展[10]。另外，血糖波动还可导致超氧化物的过量产生，如过氧化亚硝酸盐和硝基酪氨酸等代谢衍生物，这些物质通过氧化损伤直接引起神经元受损，从而导致认知能力下降[11]。研究发现，与恒定高糖培养液相比，波动性高糖培养液中的内皮细胞凋亡率更高，提示血糖波动对脑细胞的损伤较持续高血糖更严重[12]。而T2DM伴轻度认知障碍患者糖化血红蛋白、血糖波动系数和日间血糖波动幅度均高于不伴轻度认知障碍者[10]。以上研究结果均提示在认识到控制血糖对预防痴呆重要性的同时还要注意患者血糖的稳定性。

2 胰岛素抵抗

目前认为，胰岛素对大脑的生物学作用主要有以下两点：一是作为调节脑组织葡萄糖代谢的重要激素，对脑细胞的物质转运、能量代谢、神经递质等均有重要影响；二是作为神经调节和神经内分泌因子，具有促进神经元的生长和维持其生存的重要作用[13]。胰岛素抵抗可致胰岛素的上述生物学功能发生异常。

T2DM患者在胰岛素抵抗早期可发生高胰岛素血症，而过多的胰岛素可使α蛋白酶活性增高，因此胰岛素抵抗时患者体内可溶性淀粉前体蛋白的生成减少，β淀粉样蛋白的生成、沉积增多，后者通过诱使神经细胞过早凋亡，抑制神经突触功能等致使患者认知受损[14]；胰岛素抵抗时，机体糖原合成激酶活性增高，导致tau蛋白过度磷酸化，神经纤维缠结，使神经细胞凋亡，进而导致认知障碍的发生[15]；胰岛素抵抗可以引起活性氧化物质明显增加，同时一些抗氧化酶的活性降低，而过氧化作用可损伤线粒体DNA，导致线粒体功能障碍，最终导致神经元细胞死亡，引起认知损害[15]；胰岛素抵抗可使胰岛素受体的表达下调，导致突触GluN2B和GluA1磷酸化水平降低，最终导致突触可塑性和记忆受损[16]。此外，胰岛素抵抗时机体的胰岛素样生长因子[10]、脑源性神经营养因子[17]表达降低，从而导致认知功能受损。

3 脂肪细胞分泌因子异常

脂肪细胞能分泌多种生理活性物质，其参与调节体脂沉积、生长发育、免疫功能等。瘦素和脂联素即为脂肪组织分泌的重要激素，糖尿病患者合并轻度认知障碍时机体处于瘦素、脂联素、瘦素/脂联素比值均升高的状态[18-20]，提示三者与糖尿病患者认知功能存在一定的相关性。

瘦素是一种可影响多个脑区域的多效激素，在学习、记忆、认知功能、神经保护中有重要作用[21]。糖尿病患者体内瘦素水平升高，且机体对瘦素产生抵抗，可引起内皮细胞功能紊乱、促进内皮细胞增殖和新生血管形成，还可促进血管平滑肌细胞迁移和增殖，从而促进糖尿病患者动脉硬化的发生和发展，并通过减少脑血流量进一步影响海马的物质代谢[22]。脂联素具有抗炎、调节血糖和脂质代谢、抗动脉粥样硬化、增强胰岛素敏感性等多种作用[23]，还具有保护海马细胞、减少人类神经母细胞凋亡的作用[24]。研究显示，T2DM合并认知障碍患者的血清脂联素水平明显低于无认知障碍的T2DM患者和健康人，并与认知功能评估得分呈正相关，表明脂联素水平或可影响T2DM患者的认知功能[19]。对于糖尿病合并认知障碍的患者，脂联素有望成为潜在的治疗靶点，这为补充外源性脂联素替代治疗T2DM患者认知功能障碍提供了依据[25]。瘦素/脂联素比值不仅与胰岛素抵抗、代谢综合征等密切相关，近期还发现瘦素/脂联素比值与认知功能评估评分呈负相关，且T2DM患者合并大血管病变及合并肥胖时，瘦素/脂联素比值增加的程度比正常人更加显著[26]。因此，瘦素、脂联素，瘦素/脂联素比值均与T2DM患者的认知水平存在相关性，可能是反映T2DM患者认知障碍的新指标。此外，白细胞介素1、白细胞介素6、C反应蛋白、肿瘤坏死因子α等目前也被认为是非特异性表达的脂肪分泌因子。有研究表明，白细胞介素1β[27]、白细胞介素6与肿瘤坏死因子α[28]等水平在糖尿病合并认知障碍患者中明显升高，是糖尿病合并认知障碍的重要危险因素。

4 钙稳态的破坏

胰岛素的生物作用障碍、脑组织缺血、氧化应激、晚期糖基化终末产物蓄积和大脑老化等改变，最终是通过破坏神经元钙稳态来引起神经退行性改变及认知功能损害[29]。细胞钙稳态破坏主要表现为胞外Ca2+大量内流，胞浆内Ca2+浓度增高[29]，其可触发一系列复杂的病理生理反应。(1)Ca2+内流可激活磷脂酶，其可水解细胞膜上的磷脂，不仅可使细胞膜失去稳定性和完整性，其水解产物脂肪酸和溶血磷脂还可直接诱导细胞损伤[30]；(2)Ca2+可活化钙蛋白酶原为钙蛋白酶，后者不仅导致细胞骨架破坏，还能诱导细胞凋亡[31]；(3)Ca2+能激活核酸内切酶，破坏DNA，导致细胞损伤[32]；(4)线粒体内持续高浓度的Ca2+可促进线粒体中的细胞色素C释放入胞浆，进而激活胞浆中的Caspase3，启动线粒体的凋亡通路，引发神经元凋亡[33]。实验研究结果显示，高糖刺激可升高胞浆中Ca2+浓度，且呈浓度依赖性促进原代培养神经元死亡，而使用钙离子螯合剂后，胞浆中的Ca2+浓度明显降低，细胞存活率升高[33]；而使用药物尼可地尔预防钙超载可保持细胞膜的完整性，对糖尿病小鼠的认知功能有保护作用[34]，进一步说明Ca2+失衡在高糖诱导的神经细胞损伤过程中发挥重要作用。

5 生活方式

不良的生活方式可以促进T2DM的发生、发展，睡眠障碍、缺乏运动等不良生活方式与糖尿病所致的认知障碍有一定的相关性。

5.1 睡眠障碍 T2DM患者因心理应激和(或)躯体性症状等易发生睡眠质量下降。研究发现，睡眠质量影响T2DM患者的视觉执行功能，但未发现与延迟回忆、注意力存在相关性[35]。日平均睡眠时间与糖尿病轻度认知障碍亦存在相关性，是糖尿病轻度认知障碍的独立危险因素[36]。但上述指标并不能全面反映个人的睡眠状况，关于睡眠对T2DM合并认知障碍的影响有待进一步研究与分析。T2DM患者睡眠障碍的另一种表现是合并阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(obstructive sleep apnea syndrome，OSAS)。夜间低氧血症和睡眠结构紊乱是导致T2DM伴OSAS患者认知障碍的重要机制，低氧血症会损害血管内皮细胞，激活凝血系统，使形成的纤维血凝块与内皮细胞下的基质相连，而纤溶酶活性的降低将导致纤维蛋白沉积和血栓形成，从而影响患者的认知功能[37]。OSAS患者夜间深、浅睡眠比例失调，存在睡眠结构紊乱，可扰乱脑内神经递质系统、抑制或破坏记忆通路、改变突触结构的信号传递效率[38]。深睡眠和浅睡眠对认知的影响有其差异性，深睡眠时间与短时记忆力正相关，浅睡眠时间与学习能力正相关[39]，睡眠结构失调可引起T2DM患者记忆力与学习能力的下降。但优化睡眠是否能改善这些患者的认知功能有待进一步研究。

5.2 运动锻炼 运动对糖尿病患者的益处已广为知晓，但运动对改善糖尿病患者的认知障碍是否有益目前仍存在一定争议。Vincent等[40]的研究显示，30 min中等强度的有氧运动对于肥胖T2DM患者的认知状态的改善并无益处。一项Meta分析的结果同样认为，在T2DM患者或糖耐量受损患者中，没有足够的证据表明运动干预有助于提高认知功能[41]。但一项随机对照试验表明，6个月的有氧运动可以改善糖尿病前期或新确诊T2DM患者的执行功能和胰岛素敏感性[42]。Shih等[43]的研究也证明，运动对改善糖尿病患者的认知障碍有益。其可能机制为：运动可以通过肌肉收缩诱导白细胞介素产生、抑制肿瘤坏死因子的产生，从而减轻全身炎症反应[44]；运动能增加脑源性神经营养因子含量，增加突触可塑性，促进神经生长尤其是海马细胞的生长与再生[45]；运动能降低T2DM患者的体质指数、空腹血糖和血脂水平，有氧运动能增加脑血流和血管反应性、缓解脑组织缺血缺氧及脑白质退化[45]。

6 结 语

由于目前对T2DM合并认知障碍的发病机制尚未完全明了，可从糖代谢紊乱、胰岛素抵抗、脂肪细胞分泌因子异常、神经元钙稳态破坏以及不良的生活方式等方面积极寻找防治T2DM合并认知障碍的方法。但糖尿病认知障碍机制复杂，相关因素繁多，学界在此方面尚未达成共识，仍有待进一步研究探索。