疏肝论治癫痫的研究进展▲

2019-03-18汪顺贵李华霞刁丽梅

广西医学 2019年12期

玉倩汪顺贵李华霞刁丽梅

(广西中医药大学1 研究生学院，2 第一附属医院脑病科一区，南宁市 530000，电子邮箱：564170065@qq.com)

【提要】癫痫是脑部神经元异常放电引起的神经功能异常的常见神经系统疾病，具有发作频率高、反复发作、治疗难度大等特点。中医学认为癫痫发作、加重及复发均与情志失调有关，从疏肝论治癫痫有一定效果。本文针对疏肝论治癫痫的机制、实验研究及临床研究进展进行综述。

癫痫是一种常见的慢性脑部疾病，为脑部神经元兴奋性过高所致的神经元高度同步化异常放电，以大脑发作性、突然性、短暂性、刻板性的功能障碍为特征[1]。研究显示，全球大约有7 000万癫痫患者，每年新发病患者约240万人[2]。癫痫的长期反复发作和加重极易导致抑郁、焦虑、睡眠障碍等情志失调相关症状[4]。研究表明，11%～25%的癫痫患者伴发焦虑[3]，21%～55%的患者伴发抑郁[5]。癫痫的治疗仍以药物为主，中药内治、针刺、灸法等中医药疗法治疗癫痫的疗效得到普遍认可[6]，其中，疏肝内治疗法更是备受关注。本文就疏肝论治癫痫的研究进展进行综述。

1 疏肝论治癫痫的中医理论依据

癫痫归属于中医的“痫病”“痫证”范畴。《内经》称之为“癫狂”“癫疾”[7]，之后又有医者称之为“羊癫疯”“羊角风”等。该病病位在脑，与肝关系最为紧密，亦关乎心、脾、肾[8]。肝主疏泄，疏泄调和则情志调畅，肝气调畅则诸脏腑、经络功能调和，气血、津液输布正常；若肝气郁滞，肝失疏泄，水津敷布失司，煎熬津液，聚而成痰，痰随气升，蒙闭清窍或痹阻经络，而导致患者神昏、口吐白沫或肢体抽搐；肝主藏血，血归于阴，阴血不足，则阴不潜阳，致阳化风动；肝木主筋，体阴用阳，肝血不足，则筋脉失养，致肢体抽搐或拘挛发作；肝藏魂，肝开窍于目，肝气郁发，魂失所附，目失所主，则两眼上翻。正如《黄帝内经》病机十九条曰：“诸风掉眩，皆属于肝……诸暴强直，皆属于风。”[7]肝为风脏，风气通于肝，肝病可以生风，当脏腑受损，肝气逆乱，则引动风痰。陈无择[9]在《三因极一病证方论》中指出：“癫痫病,皆由惊动，使脏气不平，郁而生涎，闭塞诸经，厥而乃成。”这提示痫病发作与惊恐紧密相关。明代龚信[10]在《古今医鉴》中提出：“原其所由，或由七情之气郁结，或为六淫之邪所干，或因受大惊恐。”其认为痫病与情志、外邪、惊恐等关系密切[10]。叶天士在《临证指南医案·癫痫门》中指出：“痫证或由惊恐，或由饮食不节，或由母腹中受惊，以致脏气不平，经久失调，一卒积痰，厥气内风，卒然暴逆，莫能禁止，得其气反然后己。”[11]痫病因情志失调，肝气逆乱，元神失控而致精神恍惚，引发一系列痫性发作的综合症状。朱良春教授认为痫病多因痰、气、郁所致，治则以疏肝解郁、理气化痰为法，疗效显著[12]。钱仁义教授认为痫病与肝风、痰湿密不可分，主张从肝论治痫证，颇有成效[13]。古今诸位医家辨证论治,对痫病发作及治疗的辨证侧重各有不同，但较多学者认为痫病与肝关系密切，这为疏肝论治癫痫提供坚实有力的理论依据。

2 疏肝论治癫痫的基础研究

疏肝治疗癫痫的基础研究主要是采用以柴胡为主药的经典方药制剂。柴胡属辛凉解表药，性味辛、苦，微寒，归属肝、胆经，具有疏肝解郁、解表退热、升阳举陷之功效[14]。有研究表明，柴胡皂苷a为柴胡总皂苷的主要成分，主要来源于柴胡的根茎，具有抗癫痫、保护肝细胞、调节免疫和抗菌等药理作用[15]。Gao等[16]发现，柴胡皂苷a能够下调癫痫大鼠激活蛋白1和非编码RNA miR-155基因的表达，促进谷氨酸天冬氨酸转运体的表达和神经元谷氨酸的摄取，从而发挥抗惊厥作用。于云红[17]观察柴胡皂苷a对癫痫大鼠神经元痫性放电的影响,发现柴胡皂苷a能够可逆性抑制4-氨基吡啶诱导的大鼠内嗅皮层-海马脑片CA1区锥体神经元的癫痫样放电，证实柴胡皂苷a具有良好的抗癫痫作用。柴胡皂苷亦可通过提高致痫大鼠γ-羟基丁酸免疫反应阳性细胞含量,降低谷氨酸水平,进而改善神经电生理功能,抑制痫性发作[18]。有研究证实，柴胡皂苷经鼻腔内给药能达到“引药入脑”的效果[19]。高飞等[20]研究发现，从柴胡桂枝汤中萃取所得的挥发油成分，可通过活化脑内超氧化物歧化酶性物质，提高清除氧自由基的能力，从而抑制丙二醛过氧化物及一氧化氮的生成，减少神经毒性侵害，在一定程度上减少癫痫发作次数，发挥保护脑细胞的作用。谢炜等[21]的研究提示，柴胡疏肝汤可以通过降低癫痫大鼠不同脑区兴奋性神经递质2-脱氧葡萄糖、脑内谷氨酸及天门冬氨酸的含量，从而降低大鼠脑区兴奋性，阻断癫痫发作路径，达到治疗癫痫的目的。此外，疏肝法联合化痰法治疗癫痫，可发挥协同作用。如王越等[22]发现具有疏肝化痰功效的柴贝止痫汤能够通过影响多药耐药基因1a/1b的mRNA转录水平，来抑制难治性癫痫大鼠海马区内P-糖蛋白的表达,从而达到抗癫痫的效果。鄢泽然[23]运用柴贝止痫汤治疗难治性癫痫大鼠模型,发现柴贝止痫汤组γ-氨基丁酸的表达水平较模型组明显增高,认为柴贝止痫汤可以上调难治性癫痫大鼠γ-氨基丁酸的表达,从而发挥抗癫痫的作用。

3 疏肝论治癫痫的临床应用

3.1 单纯疏肝论治癫痫近年来，临床观察发现疏肝法治疗癫痫具有一定疗效。叶双双[24]应用加味柴胡加龙骨牡蛎汤联合愈痫丸治疗特发性癫痫患者，结果显示治疗总有效率为96.7%。邹梅[25]应用加味柴胡加龙骨牡蛎汤联合愈痫丸治疗特发性癫痫患者，发现该组的总有效率高于仅单纯服用愈痫丸治疗的对照组。其他学者[26-28]的研究也获得相似的效果。此外，户稼庆[29]运用以疏肝理气、化痰开窍为主要功效的涤痰疏肝汤治疗癫痫患者，结果显示总有效率达90.1%，且临床安全性好。孙明媚等[30]报告柴胡止痫汤可以抑制癫痫患者脑神经元异常放电,而且对脑电图表现为棘(尖)慢、多棘慢综合波的病例疗效最佳。杨雪等[31]应用安神定痫方治疗72例癫痫失神发作患儿，发现其总有效率及控制癫痫发作频率均优于给予丙戊酸钠治疗的对照组。周加信等[32]应用小柴胡汤联合温胆汤加味治疗癫痫患儿，效果良好。

3.2 疏肝论治联合西药治疗疏肝论治联合西医抗癫痫药物(antiepileptic drugs，AEDs)治疗癫痫疗效显著，较单纯应用中医药或单纯应用西药的治疗效果更好[33]。有临床研究表明，采用AEDs作为基础治疗，加用具有疏肝功效的中药治疗癫痫可获得良好效果[34]。目前，AEDs联合柴胡类中药方治疗癫痫仍是诸多学者研究的方向[35]。何坤梅[36]发现，加味柴胡疏肝汤联合AEDs治疗癫痫合并抑郁的效果优于盐酸帕罗西汀联合AEDs的治疗效果，前者能明显改善临床症状，减少癫痫发作次数。此外，有学者[37]应用柴胡疏肝汤联合归脾汤加味、AEDs治疗肝郁脾虚型难治性癫痫，获得良好效果，表明中西药联合应用有协同增效抗癫痫作用。全淑林等[38]发现，应用逍遥散加减联合AEDs治疗癫痫合并抑郁有较好效果。此外，有学者发现，加味柴胡加龙骨牡蛎颗粒联合丙戊酸镁缓释片治疗癫痫全身强直-阵挛发作患者，可明显减少患者发作频率，提高患者生活质量[39]。研究表明，疏肝解郁胶囊的主要成分包括刺五加和贯叶金丝桃等，具有良好的疏肝解郁安神作用[40]。潘红珊等[41]在丙戊酸钠及拉莫三嗪的基础上，联合应用疏肝解郁胶囊、艾司西酞普兰治疗癫痫合并抑郁患者，结果显示，患者的Zung抑郁自评量表与汉密尔顿抑郁量表的评分均显著低于治疗前，且未出现重度药物不良反应。黄小波等[42]应用AEDs联合柴胡疏肝散加味治疗癫痫合并抑郁患者，并将应用盐酸帕罗西汀治疗作对照，发现应用AEDs联合柴胡疏肝散加味治疗的患者的疗效、汉密尔顿抑郁量表评分、生活质量评分更优。

3.3 疏肝论治外治疗法

3.3.1 针刺：郑香春等[43]应用痫四针针刺癫痫大鼠的大椎、脾俞、肝俞、阳陵泉穴位，行平补平泻手法，达到疏肝解郁、化痰息风、开窍定痫之效，可明显减少癫痫发作频次，缩短发作持续时间。有学者应用针刺内关、神门、肝俞、脾俞、心俞、百会、水沟穴，联合口服丙戊酸钠治疗脑出血后并发癫痫患者，发现该疗法可减少癫痫发作频次，改善脑电图[44]。路小映等[45]报告，应用针刺百会、太阳、太冲、腰奇、丰隆穴，联合定痫丸口服治疗小儿癫痫，所获临床效果优于西医治疗。

3.3.2 推拿：刘潇等[46]应用推拿穴位联合口服丙戊酸钠治疗特发性癫痫患儿，取肝木穴、心火穴、脾土穴、肾水穴，直推或按揉穴位，2次/d，半年后患儿的脑电图癫痫波明显减少。张献等[47]采用推拿肝木穴、心火穴、脾土穴、肾水穴，联合口服定痫丸治疗癫痫患儿，发现患者癫痫发作频次明显减少，发作持续时间明显缩短，疗效优于单纯采用推拿治疗组和单纯药物治疗组。朱志红等[48]报告，针刺百会、人中、内关、太冲、风池、足三里，联合推拿肝木穴、心火穴、脾土穴、肾水穴，治疗小儿癫痫强直-阵挛性发作的疗效明显优于单纯口服丙戊酸钠。

3.3.3 穴位埋线：有研究表明，采用厥阴俞、心俞穴、肝俞穴、胆俞穴、腰奇穴、癫痫穴、足三里穴行羊肠线埋线，针刺神门穴、脑穴及耳穴，并联合口服拉莫三嗪治疗癫痫，可达到疏肝化痰、定痫开窍的作用，可明显减少癫痫发作次数[49]。金泽等[50]报告，选择百会、鸠尾、长强、癫痫、大椎、风府穴以及丰隆、心俞、脾俞、肾俞、肝俞、太冲两组穴位进行交替埋线治疗癫痫，有疏肝、化痰、宁神的作用，可减少神经元放电，有良好的抗痫效果。也有研究证实，采用穴位埋线联合西药治疗癫痫有扶正祛邪、疏通经络之效，可减少神经细胞过度放电，控制癫痫发作[51]。