Gd－EOB－DTPA 增强MRIT1 mapping技术在肝脏疾病的应用进展

蒋宇 邱维加 周智鹏*

肝特异性对比剂钆塞酸二钠（gadolinium ethoxybenzyl diethylenetriamine pentaacetic acid，Gd－EOB－DTPA）可以缩短组织的T1值，并且能被肝细胞特异性摄取，在注射后20～40 min的肝胆期，肝实质的T1值将进一步缩短，因此了解Gd－EOB－DTPA注射前、后肝实质的信号强度（signal intensity,SI）或T1值的变化可以定量评估肝实质对Gd－EOB－DTPA摄取[1－3]，定性诊断及鉴别局灶性病变，早期诊断慢性肝损伤并分期，评估肝脏的储备功能，监测慢性肝病的疗效以及为外科手术方案的制定提供参考。随着Gd－EOB－DTPA在临床应用的普及，其对肝脏相关病变的MRI研究也日益增多。目前最常用的方法是以SI变化为研究指标[2－3]，然而SI不是绝对值，它取决于射频放大器的增益，而且其与钆对比剂浓度之间并非线性关系[4－5]，因此增强前后SI的定量比较可能不是直接相关的。为了寻找一个更加准确的衡量指标，近期大量研究采用T1mapping技术。T1mapping技术是一种无创化、定量分析组织T1值的方法，它通过T1恢复过程中不同时间点采集的一系列图像拟合而成，在T1mapping上测量的T1值反映了受试对象弛豫时间的变化，它不受各参数影响，且与组织中钆对比剂浓度成正比，能更准确、客观地反映肝脏摄取Gd－EOB－DTPA能力的变化。本文就 Gd－EOB－DTPA增强T1mapping在肝脏疾病的应用现状与前景予以综述。

1 T1 mapping技术

T1mapping技术最早应用于心脏，通过反转恢复或饱和恢复序列实现。目前临床常用的序列大多由反转恢复（IR）序列发展而来，主要包括Look－Locker（LL）序列和改良的 Look－Locker反转恢复（modified Look－Locker IR，MOLLI）序列。 LL 序列是在施加脉冲后，在T1弛豫曲线的多个时间点上进行连续采样，其缺陷是受心脏搏动的影响较大，空间分辨率不高[6]，且一次只能采集一层影像。2004年，Messroghli等[7]提出了MOLLI序列，该序列采集图像的过程依赖于心率，使用小角度激励能减少病人心率不同带来的影响，它的可重复性与信噪比高，但缺点在于采集时间较长。相比于心脏，肝脏活动幅度小，扫描时可以通过屏息使其处于静止状态，因此肝脏对T1mapping技术的要求较心脏低，对扫描技术的选择也更多。目前，大多数肝脏的T1mapping扫描主要采用简单易行、操作性强的可变多翻转角成像技术[8－10]，它需要至少2个翻转角，具有快速、可全肝扫描的优点，能在较短的时间内获得较高分辨率的T1mapping图，是进行肝功能研究的一项比较可取的技术。也有研究者[11]在多翻转角序列后外加一个B1场来均匀磁场，使获得的T1值更加准确。

2 T1 mapping技术在慢性肝病中的应用

2.1 早期肝损伤 各种原因引起的肝损伤，如病毒性、胆汁淤积性、酒精性及免疫性肝损伤等都有可能发展至肝纤维化、肝硬化，甚至肝癌。早期诊断肝损伤，可以及时干预疾病的进展。

2.1.1 非酒精性脂肪肝疾病（non－alcoholic fatty liver disease,NAFLD）分期 NAFLD包括单纯性脂肪变性、具有或不具有纤维化的非酒精性脂肪性肝炎（non－alcoholic steatohepatitis,NASH） 以及相关肝硬化和肝细胞肝癌。相较于脂肪变性，NASH发展成为肝硬化及肝癌的风险更高[12]。目前，肝活检仍是评价NASH的金标准，然而，由于肝活检为有创性检查，其在临床实践中广泛应用并不现实。最近有系统评价[13]表明，可以将放射学和实验室技术相结合进行NAFLD的分期，大大降低了对肝活检的需求。Ding等[14]尝试将T1值用于NAFLD动物模型的诊断与分期：对照组和NAFLD组均测量注射对比剂前T1值（T1pre）、注射后 20 min 的肝胆期的 T1值（T1post或 HBP T1），并计算 T1减少率 ΔT1%[（T1pre－T1post）/T1pre×100%]，以 SAF评分[脂肪变性（S）、炎性活动程度（A）和纤维化（F）]为参考标准，显示对照组、不伴NASH的NAFLD组及NASH组的HBPT1逐渐延长，ΔT1%逐渐减低，对照组与NAFLD组、NASH与不伴NASH的 NAFLD（P=0.000～0.049）间，以及与纤维化组间（P=0.000～0.019） 的HBP与Δ%T1值差异有统计学意义。认为根据 SAF评分，Gd－EOB－DTPA增强MRI的HBPT1及ΔT1%可用于评估NAFLD。

2.1.2 胆源性肝损伤 由于胆道梗阻引起的肝损伤，常规影像检查手段如B超、CT、MRI等通常只能明确梗阻的原因和程度，并不能评价肝损伤的程度。Ding等[15]及Hinrichs等[16]尝试利用T1值对胆道梗阻所致的肝损伤进行评价，获得了较好的诊断效能，但两者方法有所差异。Ding等[15]以胆管结扎后的动物模型为研究对象，将其分为对照组、胆道结扎术后5 d组（BDL－5组）、胆道结扎术后14 d组（BDL－14组），以双重方法进行评估。一是通过T1mapping测量HBPT1值进行肝功能评估，二是通过计算首次动态时间信号强度曲线上的灌注参数用于评估肝脏血流动力学变化，上述2项参数相结合用于评估胆管梗阻引起的胆汁淤积型肝损伤具有较高的诊断效能[受试者操作特征（ROC）曲线下面积（AUC）：0.92～0.98]。 研究同时指出，该实验不能区分胆道结扎术后的不同时期（即BDL－5和BDL－14）。该实验的科学性在于胆管阻塞可同时导致肝功能损伤和血流动力学变化，将T1值的变化与灌注参数相结合，用作评估肝功能和血流动力学变化的综合工具，可以诊断胆管阻塞的存在及严重程度，确定胆管阻塞的原因。Hinrichs等[16]则通过将T1值与评价慢性肝病的肝功能测试、终末期肝病模型（en d stage liver disease,MEL D）评分、评估病人生存情况的Mayo风险评分及阿姆斯特丹评分进行比较，评估了原发性硬化性胆管炎的全肝及各肝段的肝功能，以获得肝功能的异质性来评估疾病的活动性和程度。

2.2 肝纤维化 肝纤维化是各种慢性肝病的共同特征，目前认为只有处于特定阶段的肝纤维化经过治疗才可以逆转。早期诊断肝纤维化并对其进行准确分期，有利于抓住抗纤维化最佳时机及时治疗，促进逆转。肝穿刺活检仍是现阶段肝纤维化诊断及分期的“金标准”，其他替代技术包括实验室血生化指标、超声弹性成像、CT、MRI等均不能够真正代替肝穿刺活检，然而其具有取样局限、有创、并发症多等缺点，限制了其广泛应用，不利于长期随访、观察疾病进展和监测疗效。因此，临床迫切需要一种更为安全、简便、可重复性强且准确的检查手段来全面评价肝纤维化程度。Gd－EOB－DTPA增强MRIT1mapping成像为肝纤维化的无创性诊断提供了新的思路。

Haimerl等[9]发现ΔT1%与肝纤维化程度呈负相关，随着肝纤维化程度的进展（F0－F4期）ΔT1%不断下降，利用基于ΔT1%的ROC曲线可以区分肝纤维化的不同阶段。Ding等[17]指出基于Gd－EOB－DTPA的T1值是肝纤维化分期的潜在生物学标志物，并且比扩散加权成像（DWI）的表观扩散系数（ADC）更准确。为了获得一个更加综合的评价模型，有研究[18]进一步将天冬氨酸转氨酶－血小板指数及基于4因子的肝纤维化指数结合并与基于Gd－EOB－DTPA增强MRI的T1值比较，发现在预测肝纤维化分期时，T1值优于天冬氨酸转氨酶－血小板指数及基于4因子的肝纤维化指数，而将上述3项指标结合可以更可靠地用于肝纤维化分期及长期监测抗纤维化治疗的效果。多项研究证明，肝纤维化可改变有机阴离子转运多肽1a1与多药耐药相关蛋白2的状态，Sheng等[19]利用动物模型探讨了 Gd－EOB－DTPA增强MRIT1mapping在肝纤维化分期中的诊断价值及其与肝分子转运蛋白的关系，有机阴离子转运多肽1a1 的表达与 mRNA（r=－0.741/0.697）和蛋白质（r=－0.577/0.602）水平的HBP和ΔT1%均显著相关，而多药耐药相关蛋白2与它们的相关性较弱。同时，这2种转运蛋白都随着纤维化程度进展而降低，从而认为 Gd－EOB－DTPA增强 MRI T1mapping不仅可作为肝纤维化分期的可靠诊断工具，也可作为一种评价肝细胞转运蛋白功能的有效影像学生物标志物。

2.3 肝硬化 随着病情进展，慢性肝病逐渐发展成肝硬化，此时对肝储备功能的准确评估至关重要，有利于外科手术方案的制定、监测肝硬化的进程及疗效、提高手术的成功率及延长病人生存期。近年来，越来越多的证据表明Gd－EOB－DTPA MRIT1mapping可以潜在地用于对全肝和局部肝功能的评价，普遍认为T1pre对肝功能受损严重程度的评估没有统计学意义，而T1post以及ΔT1%均能有效评估肝硬化程度，并且T1post随着肝硬化程度的进展而延长，ΔT1%随着肝硬化程度的进展而减低。

Haimerl等[10]指出基于T1值的指标比SI相关指标能够更准确地定量评估肝功能。Pan等[20]发现基于T1mapping的肝细胞分数是一种行之有效的评价肝纤维化程度的方法，并将其与基于SI的相对增强率[(注药前SI－肝胆期SI)/注药前SI]比较，指出前者拥有更强的检验效能。Yoneyama等[21]将肝脏体积纳入研究范围，将基于SI及T1值的所有指标与肝脏体积－肝标准化体积率 （liver volume/standard liver volume，LV/SLV）结合进行统计学分析，与没有结合LV/SLV的SI、T1值相关指标比较，所有基于 LV/SLV的指标与哚吲菁绿15 min滞留率的相关性更强，其中与ΔT1%×（LV/SLV）的相关性最强。近期的研究[8]瞄准了T1值对局部肝功能的评估，慢性肝病导致的肝功能损伤具有异质性，各肝段肝功能的损伤程度并不一致，对局部肝段肝功能进行评价，有利于临床更加精确、个性化地制定治疗方案及监测疗效。上述对肝硬化病人肝功能的评估均没有对肝硬化的病因加以分类，有研究[22]专门以乙肝相关性肝癌的病人为研究对象，以消除不同因素如酒精性或非酒精性脂肪肝、铁沉积等对T1值的影响。绝大部分研究均基于“标准”HBP，即注射 Gd－EOB－DTPA后20 min的时相，最近有研究[23]表明在10 min时获得的T1mapping影像也能有效评价临床肝功能，可以替代20 min的T1mapping成像成为评估肝功能的新的时间点，从而缩短MRI检查时间。

3 T 1 mapping技术在肝脏局灶性病变中的应用

Gd－EOB－DTPA增强MR在肝脏局灶性病变的诊断与鉴别方面已经积累了大量的经验，但对于一些不典型病灶的鉴别，仍存在一定的困难。有研究[24]通过定量评估肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma,HCC）、局灶性结节状增生（hepatic focal nodular hyperplasia,FNH）和肝海绵状血管瘤 （cavernous hemangioma of liver,CHL）对 Gd－EOB－DTPA 的摄取程度来鉴别三者，认为ΔT1%是鉴别这3种病变的最佳指标，并指出HCC的ΔT1%阈值最低（＜50%），FNH的 ΔT1%阈值最高（＞70%），而 ΔT1%阈值在 50%～70%之间很可能是CHL。也有研究[25]利用Gd－EOBDTPA T1mapping 增强率（CER=T1post/T1pre）来定量区分血管瘤及转移瘤。实验得出血管瘤的平均CER明显高于转移性肿瘤，对比剂注射后20 min时，平均CER的临界值设定为1.6，对肝血管瘤诊断的敏感度为100%，特异度为95%。但T1mapping进行定性评估未见明显差异。

Edmondson－Steiner分级系统下HCC的不同分化程度已被证明是HCC的独立预后指标，Peng等[26]及Chen等[27]均尝试用影像检查于手术前预测HCC的分化程度。研究发现[26]基于T1mapping的定量分析可以区分不同分化等级的HCC，肝细胞癌分化程度越高，T1D （T1pre-T1post） 与 ΔT1%越低；ΔT1%高于50%表明HCC可能是Edmondson-SteinerⅠ级。而Chen等[27]则认为Gd-EOB-DTPA增强MRI中的T1pre和HBPT1、非光滑的肿瘤边缘，均可用于预测HCC的病理分级。

4 小结

2011年，Katsube等[28]首次提出可采用Gd-EOBDTPA增强T1mapping测量T1值来评估肝功能，近年来关于T1mapping在肝功能评价及肝损伤的早期诊断、分期等方面的研究日益增多，并且取得了较大的进展，较以往的一些评价方法更加全面、综合，可操作性及重复性较强。但是，目前的研究均是以不同的评分模型为标准，如MELD评分[29]、哚吲菁绿15 min 滞留率[21]、Child-Pugh 评分[8]等，尚未整合成可以综合上述指标的统一的评价标准；同时大部分临床研究并未选取同质的病人群体，而是病毒性、免疫性、酒精性肝硬化等各种病因的病人混合，这可能会影响T1值的大小；另外，慢性肝病中的铁、脂肪沉积、炎症等均会影响T1值。尽管如此，Gd-EOBDTPA增强MRIT1mapping在肝脏弥漫性及局灶性病变的应用仍具有巨大潜能，建立一个统一的模型来评价慢性肝病及鉴别肝脏局灶性病变是今后的研究重点。