阻塞性睡眠呼吸暂停引起阿尔茨海默病机制研究进展

帅紫薇 任寿安

1山西医科大学,太原 030001；2山西医科大学第一医院呼吸与危重症医学科,太原 030001

阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea,OSA)是一种以睡眠打鼾伴呼吸暂停和日间思睡为主要临床表现的睡眠呼吸疾病,其发病机制为睡眠期间频繁发生的呼吸暂停引起的慢性间歇性低氧和睡眠呼吸结构紊乱[1]。OSA可累及多系统并造成多器官损害,是阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)的危险因素之一[2]。

1 OSA与AD流行现状

AD是一种进行性中枢神经系统退行性疾病,是21世纪最重要的公共卫生挑战之一,位于发达国家十大死亡因素之列,且患病及死亡人数逐年上升[3]。Jia等[4]于2014年分组抽查我国75个城村老年人口中AD 患病率,调查结果显示患病率达到5.14%;轻度认知障碍作为AD 的前驱阶段,患病人数约为2 400万[5],迄今为止,如何有效预防和治疗干预AD 未见明显成果。

国内对二者流行病学研究较少,Emamian等[6]对104篇文献荟萃分析后认为AD 患者出现OSA 的概率高于正常人5倍。大约50%的AD 患者在初次诊断后的某个时间经历过OSA。OSA 与AD 流行病学互有重叠,二者互为因果[7]。为此,Dissel和Mander等[8-9]学者已经提出改善睡眠可以作为降低AD 风险的新的潜在治疗和预防策略。

2 发病机制

2.1 遗传机制 OSA 的发病与基因密切相关,目前已发现的易感基因达85个[10]。其中, 载脂蛋白E(apolipoprotein E,ApoE)等位基因携带者罹患OSA 风险明显高于非携带者。人类ApoE基因位于19号染色体长臂1区3带,编码3种主要的ApoE蛋白ε2/ε3/ε4[11]。ApoEε4基因携带者罹患OSA 风险明显高于非携带者,Lu等[12]发现,在我国人群中,ApoEε4 与OSA 风险显著相关,且明显高于其他国家人群。ApoEε4本身对睡眠活动存在不利影响,Kahya等[13]认为,ApoEε4 基因型携带者具有更高的觉醒次数,亦可使大脑对缺氧和氧化应激的敏感性更高,携带该基因的OSA 患者可能更容易发展出中枢神经的合并症。

ApoE等位基因也是目前公认的与AD 发病密切相关的基因之一。AD 是一种病因复杂的疾病,淀粉样蛋白β(amyloidβ-protein,Aβ)聚集形成不溶性斑块是AD 的基本病理改变。ApoE 羧基端200～299区域与Aβ全长肽段中12～28氨基酸序列相结合,形成ApoE/Aβ复合体。Tai等[14]研究发现,作为一种载脂蛋白,ApoE 与Aβ的相互作用取决于含ApoE的脂蛋白的脂化状态。ApoEε4蛋白脂化程度较低,复合体稳定性差,导致ApoEε4/Aβ复合物含量低于其他2种ApoE 蛋白/Aβ复合体,ApoEε4/Aβ复合物含量降低导致Aβ积累增加。而Aβ聚集形成不溶性斑块是AD 的基本病理改变。

2.2 生物流变学机制 与其他疾病的发病机制不同,OSA发生、发展的主要危险因素是上气道解剖上的狭窄和易塌陷性[15],影响呼吸活动从而进一步引起压力、血流及体液流动方向的改变,这一点在其他疾病较少被提及。

2.2.1 气道阻塞影响glymphytic系统 glymphytic系统是脑组织的淋巴引流系统,依赖于星形胶质细胞水通道蛋白4的运输[16]。其通过动脉周围的脑脊液(cerebro-spinal fluid,CSF)和静脉周围的间质液(interstitial fluid,ISF)的对流作用以清除间质蛋白。Kiviniemi等[17]采用磁共振脑电图综合监测受试者脑组织生理搏动的时空效应及协作性研究后,其结果表明人类glymphytic系统中3种不同的脉动机制共存：心血管搏动、呼吸活动以及VLF/LF 相关血管舒缩波波动。监测结果示心血管搏动最先使得动脉周围glymphytic系统变化,而胸腔内呼吸压力变化所致的脉冲效应首先影响静脉周围区域,帮助静脉周围区域的ISF流出。

呼吸相关的压力循环有助于推动人类淋巴系统的流出。Ju等[18]测定OSA 人群CSF 中Aβ含量低于对照组,表明呼吸受阻可能会阻碍CSF和ISF之间的溶质交换,导致较高浓度的Aβ和其他神经衍生的代谢物难以清除。用力吸气可造成胸腔负压增大、回心血流增加的不良反应一方面体现在glymphtic系统受到更高的压力;另一方面致使颅内压升高,并在暂停结束时压力突然逆转,导致重复的高压力波动。这些发现为OSA 合并AD 的原因治疗提出了新的思路,其相关生物学机制尚需要进一步的研究。

2.2.2 中心静脉压升高阻碍脑淋巴管路 Aβ同样可以通过蛛网膜下腔CSF 直接清除到硬脑膜淋巴管通道中。Aspelund等[19]对野生型小鼠行免疫荧光后观察颅内可见广泛的淋巴管网,并吸收脑内ISF/CSF并转运至下游颈深淋巴结,从而参与全身淋巴循环。部分学者监测OSA 患者平均肺动脉压、肺血管阻力及右心房压力较无OSA 者更高[20];这也可导致淋巴回流受阻,增加了神经活动代谢产物在脑内的负荷量。此外,睡眠-觉醒状态本身决定间隙空间的体积,睡眠期间质空间增加60%[18],很大程度决定了淋巴溶质清除的效率。

2.3 分子生物学机制

2.3.1 Aβ的自身累加效应 Mander等[21]研究野生型小鼠和AD 模型小鼠睡眠周期与Aβ累积间关系时发现,Aβ可导致慢波睡眠减少,减少Aβ的排出导致脑中Aβ沉积增加。其进一步研究表明,Aβ主要在慢波睡眠期被清除,慢波睡眠中断与Aβ的积聚为相互促进关系[9]。研究者综合既往结果得出结论,睡眠剥夺与Aβ斑块相互促进。其主要机制为Aβ影响甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid,NMDA)受体突触功能,NMDA 神经传递的中断可能导致慢波睡眠减少[22]。NMDA 受体是谷氨酸门控离子通道,在调节中枢神经系统突触功能中发挥重要作用[23]。Aβ水平升高会降低谷氨酸能传递、抑制突触可塑性、促进NMDA 受体的内吞作用;Aβ的沉积同时导致NMDA 诱发电流的持续抑制,并减少对环磷酸腺苷反应元件结合蛋白的信号传导[24]。Yasuda等[22]对NMDA 受体突变小鼠睡眠期脑电图分析,表现出减少的慢波睡眠,推测受体MNDAR 受损的患者因为减少慢波睡眠经历睡眠中断。此外,Aβ也可通过阻碍海马-丘脑回路的协调传播而引起睡眠结构紊乱[25]。

OSA 患者的慢波睡眠和快速动眠期睡眠大幅减少,造成睡眠的部分剥夺和睡眠片段化,引起脑内神经递质系统失衡[26],进一步促进Aβ的积累,导致恶性循环。

2.3.2 氧化应激对AD 发展的作用 AD 的发病机制尚未明确,在目前主流学说基础上,氧化应激被认为是AD 发生、发展的新病因[27]。慢性间歇性缺氧已与氧化应激,以及与神经炎症增加神经变性相关,氧化应激和炎症为神经变性疾病的标志。间歇低氧所产生的氧自由基绝大多数来自于线粒体,而线粒体功能障碍是AD 发生、发展的重要机制,同时,Aβ本身也可造成线粒体的损伤,从而加速疾病进展[28]。

氧化应激及炎症状态本身也可影响小胶质细胞的作用,由此也在疾病发展中起不同效果。活化的小胶质细胞一方面会导致细胞因子和神经毒性介质的释放增加从而使疾病恶化,同时也可以通过增强对Aβ的吞噬及蛋白降解功能发挥神经保护作用。此外,还涉及到重金属离子对Aβ沉积的螯合作用、氧化应激至突触损伤等多种途径,大量文献已说明[29-30],在此不多赘述。

3 治疗现状

持续气道正压(continuous positive airway pressure,CPAP)是治疗OSA 的首选方法[7],但其对神经认知功能的影响未达到统一共识。Gelir等[31]通过电生理学和行为指标评判OSA 患者在注意力、执行力及认知功能的影响,其研究结果认知功能在OSA 与正常人群间差异无统计学意义,且与低氧、睡眠呼吸暂停指数水平无关。由美国国立卫生研究院资助的CPAP治疗对OSA 主要终点的有效性多站点调查显示,使用无创呼吸机治疗的OSA 患者在6个月时的额叶和执行功能之间差异无统计学意义[32],这是一项多中心、随机、双盲研究,纳入1 098例受试对象,其研究结果提示OSA 与认知功能减退之间的关系不是简单的因果关系。CPAP治疗OSA 患者可以延缓或减轻认知功能的减退似乎成为共识[33],然而,CPAP治疗的效果很可能是被高估的。分析该研究实验数据后发现,在CPAP 治疗2个月时,OSA 的患者认知功能似乎得到改善,但延长观察时间至6个月时,实验结果仍然为阴性。Berlowitz等[32]对该结果分析,肯定了OSA 对认知功能有下降作用,但其认为CPAP治疗只能缓解气道阻塞对认知功能的影响,此外的其余因素,如全身性炎症和肥胖,可能会干扰大脑的免疫过程,并进一步促进疾病发展;免疫机制的靶向作用可能导致未来的疾病进展,出现神经系统的损害;遗传因素,如ApoE基因是AD 的危险因素,也是OSA 的危险因素,遗传因子也会在AD 合并OSA 患者的发病中起作用。而这些因素是CPAP治疗无法控制的。

由于各个试验受试人群基数、研究指标不同或者观察节点的不同的因素作用,结果可能受到误差的影响,对AD 合并OSA 患者,CPAP是否为通行有效的治疗方法仍存争议。上述试验得出阴性结果的原因亦不能除外CPAP在改善气道塌陷同时引起胸腔压力增大的因素,而胸腔内压一旦升高,glymphatic系统将会受到影响,从而阻碍Aβ从脑内排出。这也可以是解释持续CPAP治疗的OSA 患者神经认知功能受损程度未优于未使用患者的原因。疾病发生因素复杂多样,间接促进Aβ排出增多并非首选治疗方法。此外,一些常用于治疗AD 的药物也可能引起睡眠结构紊乱。仇福成等[34]认为,一些常用于治疗AD 的药物可能引起睡眠结构紊乱。服用多奈哌齐、卡巴拉丁等胆碱酯酶抑制剂后,10%的患者可出现失眠,单胺氧化酶抑制剂及5-羟色胺再摄取抑制剂等药可能诱发或加重快速眼球运动睡眠期行为障碍,可见药物治疗方案同样会带来睡眠障碍的不良反应。

OSA与AD密切相关,在缺乏适当结构化睡眠和神经元静止期的情况下,过度和延长的神经元活动可能加速AD 患者神经退行性过程的发生和发展,而缺乏睡眠同样影响相关致病因子的清除。但是疾病的发生、发展中会出现多种因素相互影响、相互制约,无论是药物或是非药物治疗,都需要更多基于循证医学的试验以帮助制定更准确的治疗目标和方案。

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