肺功能在慢性阻塞性肺疾病诊治中的意义

路明 姚婉贞

北京大学第三医院呼吸与危重症医学科 100191

COPD 是一种常见的、可防可治的疾病,以持续的呼吸道症状和气流受限为特征[1]。从最早COPD 定义的正式提出,到如今各国学会指南的一次次更新,气流受限一直被认为是COPD 病生理的核心和诊断的金标准。但随着研究的不断深入,肺功能在COPD 诊治中的地位也在发生变化。

1 肺功能在COPD诊断和鉴别诊断中的作用

1.1 COPD 的肺功能诊断标准 多年来,第一秒用力呼气容积 (forced expiratory volume in the first second,FEV1)/FVC＜70%这一COPD 的诊断标准已广为接受,这一固定比值简单方便,不依赖于参考值,对测量设备要求低,便于各地区间的学术交流。但选择70%作为诊断界值,并没有足够的循证医学证据,也没有考虑到年龄等因素的影响。健康青年人的FEV1/FVC 多在80%以上,25岁后FEV1/FVC随年龄的增加而下降,70～80 岁的健康老人FEV1/FVC可降至50%～70%[2],约35%的70岁以上的不吸烟健康人FEV1/FVC可低于70%[3]。因此用同一个固定比值来评价不同种族、性别和年龄的人群,必然会引发争议[4-5]。

鉴于以上问题,FEV1/FVC 低于正常值低限 (lower limit of normal,LLN)应运而生。LLN 是基于不同年龄段健康人群的正态分布,经种族、年龄、性别和身高等指标校正后而得出,将位于健康人群数值5%以下定义为异常[6]。LLN 以人口统计学为基础,更加严谨客观,但也更为复杂,需要人群的流行病学调查以确定相应的肺功能方程和参考值。目前欧美等国家已进行了相关调查,而国内的研究数据较少[7-8]。

对比上述2个标准,一个简便易行有疏漏,一个严谨客观但复杂。对于低年龄段人群,虽然FEV1/FVC 已降至LLN 以下,但仍大于70%,出现COPD 的漏诊；对于高年龄人群,FEV1/FVC 虽然低于70%,但其实仍在LLN 之上,导致COPD 的过度诊断。当然,也有指南把这两个标准合并,60岁以下人群采用70%的固定值为标准,60岁以上的老年人采用LLN 标准[9]。由于COPD 最终是疾病的诊断,而不仅仅是肺功能的诊断,还包括临床症状和危险因素等,因此采用70%的固定值作标准,导致患者的漏诊和过度诊断毕竟是有限的。考虑到诊断的简单性和一致性对于繁忙的临床医师的重要性,目前各国指南更多地支持使用固定比值作为COPD 的诊断标准。

1.2 COPD 的肺功能诊断时机 目前的指南强调以吸入支气管扩张剂后的FEV1/FVC＜70%作为诊断标准。研究结果显示,健康人的基础肺功能本身就存在一定的变异性[11],如果以支气管舒张剂后FEV1/FVC＜70%为标准,COPD 患病率为7%,而以支气管舒张剂前的标准,COPD患病率会增高27%[12]。众所周知,COPD 的气流受限呈不完全可逆性,可逆部分的主要病生理基础为平滑肌痉挛,不可逆部分为小气道狭窄重塑和肺泡弹性回缩力下降所致。因此,为了消除平滑肌张力等可逆因素的影响,各指南均认为肺功能检查应在吸入支气管扩张剂后进行,以减少其变异性,同时也可避免了采用吸入支气管扩张剂前的肺功能可能导致的过度诊断问题[13]。这意味着,临床医师疑诊COPD开具肺功能申请单时,需同时附加支气管舒张试验,COPD 患者在进行肺功能之前也无需停止规律使用的支气管扩张剂。

1.3 肺功能诊断COPD 的不稳定性 COPD 最早被描述为固定性或不可逆性气流阻塞,之后被修订为不完全可逆的气流阻塞,2017 年后的慢性阻塞性肺疾病全球防治倡议(Global Initiative for Chronic Obstructive Pulmonary Disease,GOLD)报告又将其更新为持续性气流阻塞[1]。这似乎意味着患者一旦被确诊,肺功能将不可能恢复到正常,且会进行性下降。但有文献报道约20%～30%的COPD 患者在1～2年后随访肺功能,气流阻塞会消失[14]；15%的患者5年内的肺功能会在气流阻塞和正常之间多次漂移[15]。换言之,部分COPD 可以发生 “逆转”。这种情况多见于FEV1/FVC在60%～70%的持续戒烟者,也与患者进行肺功能检查时的疾病状态、体力、使用支气管扩张剂等因素有关。FEV1/FVC 69%和71%只是数字上的微小差异,但确实关乎到COPD 的诊断。这也说明肺功能这一金标准存在一定的不稳定性。如果继续延长随访时间,这部分发生 “逆转”的COPD 患者的肺功能能否持续保持正常,尚不得而知。刘又宁教授[16]认为,这种 “逆转”只是表面现象,并不是问题的关键,可能与被测试者对不断重复肺功能检查的配合和技巧改善,人为地提高了FEV1有关。而真正要想证实或否定COPD 患者的FEV1/FVC能否逆转,只有同时再采用一种不需要受试者配合的能反映气流阻塞的测定指标,如震荡法呼吸阻力或体描法气道阻力测定。因此,对于FEV1/FVC在70%边缘的患者,不能仅凭一次肺功能就作出诊断。一次肺功能正常并不代表COPD 已被治愈,一次肺功能正常也并不能完全除外COPD 的诊断,建议在另一时间重复测定。但如果初始FEV1/FVC＜60%,复查则不太可能升至70%以上[1]。

1.4 肺功能在COPD 鉴别诊断的作用 气流受限虽然是诊断COPD 的必备条件,但并非所有的气流受限都是COPD。虽然早在1992年就有研究显示,支气管舒张试验并不是鉴别COPD 和支气管哮喘的好方法[17],但多年来并未妨碍这项试验继续成为两者鉴别的重要依据。有文献报道,COPD 患者2个月内进行的3次支气管舒张试验,会出现不同的结果。数据分析结果显示,COPD 患者基础肺功能越差,支气管舒张试验阳性的可能性就越大[18]。因为按照支气管舒张试验阳性的判断标准,如果作为分子的FEV1改善绝对值 [FEV1(支气管扩张剂后)-FEV1(支气管扩张前)]超过200 ml,那么作为分母的FEV1(支气管扩张剂前)越低,[FEV1(支气管扩张剂后)-FEV1(支气管扩张前)]/FEV1(支气管扩张前)＞12%的可能性就越大。此外,支气管舒张试验也与患者进行肺功能检查当时的疾病状态 (稳定期或急性加重期)、是否使用支气管扩张剂等因素有关。

1.5 无症状人群进行肺功能筛查的意义 目前,我国40岁及以上成人的COPD 患病率已由2003 年的8.2%升至2015年的13.7%,仅6%～12%的患者曾接受过肺功能检查[19-20]。因此,有学者提出希望能像测量血压、血糖、血脂一样,把肺功能列为常规筛查项目,将有助于COPD 患者的早期发现和干预。但也有学者并不支持：(1)如果吸烟者行肺功能筛查显示正常,有可能会成为他们继续吸烟的借口；(2)即便肺功能检查结果异常,无症状的患者似乎也并不需要使用药物干预。Kotz等[21]的调查证实了上述担忧,肺功能筛查结果正常的吸烟者随访2年,戒烟率只有9%,并不高于人群的总体戒烟率。美国预防服务工作组的调查显示,对无症状人群进行COPD 筛查,并不能改善人群远期的生活质量和病死率,反而增加医疗花费[22-23]。因此,对无症状人群进行肺功能常规筛查尚存在争议。国内研究结果表明,早期COPD 患者规律使用噻托溴铵可延缓FEV1下降速率约22 ml/年,证实了早期干预的意义,并发表于新英格兰医学杂志[24]。而我国的无症状COPD 比例为35.3%[25],随着民众健康意识逐渐增强,健康体检愈发受到重视。因此,肺功能筛查是目前能发现早期无症状COPD 患者的最好办法,只要导向正确,执行规范,对有危险因素暴露的无症状人群进行肺功能筛查仍具有重要意义。

1.6 其他肺功能诊断指标 在肺功能检测中,为了获得FVC,要求受检者呼气至容积-时间曲线上出现呼气平台持续1 s以上,很多老年人和严重气流阻塞者常无法配合,忍不住会咳嗽,甚至出现胸闷、晕厥。FEV6是指完全吸气至肺总量位后在6 s内的快速用力呼气量。与FVC相比,FEV6的测定更容易完成,减少了患者的体力消耗和上述不适,尤其适合于基层医院简易肺功能仪的操作。荟萃分析显示,FEV1/FEV6可替代FEV1/FVC 作为筛检COPD的指标,其敏感度和特异度分别为89%和98%,目前有不同的诊断界值 (73%～76%)[26-27]。

FEV3是指最大吸气至肺总量位后3 s内的快速呼出气量,同样能很好地反映小气道功能。研究结果表明,FEV3/FVC或FEV3/FEV6可发现那些使用现行标准不能发现的轻度COPD 患者,比FEV1/FVC在发现早期气流阻塞方面有更好的诊断价值[28-29]。尽管这些肺功能指标尚未被指南和GOLD 采纳,但其临床价值值得进一步探讨。

2 肺功能在评估COPD疾病严重程度和预后中的作用

2011年之前的COPD 严重程度的评估,各国指南以及GOLD报告一直采用的是肺功能分级,按照FEV1%pred,以80%、50%和30%为界,分为Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级和Ⅳ级。其实以上界值的划分并没有循证医学证据,只是为了临床和教学方便。但临床上我们发现患者的症状与肺功能并不完全相关,气流受限的程度与生活质量之间仅存在较弱的相关 (r=-0.23)[30],仅靠肺功能并不足以全面反映COPD 的严重程度。2011 年GOLD 更新报告提出了全新的综合评估方法,由临床症状、肺功能和既往急性加重频率把患者分成A、B、C、D 组[31]。这套新的评估方法最大的问题就是,患者的分组同时有肺功能和急性加重史这两个纵坐标参与。为了避免上述混乱,2017 年和2018 年GOLD 报告将肺功能删除,只根据患者的症状水平和急性加重史进行分组[1]。如此一来,COPD 疾病严重度评估,无论是评价当前症状还是未来急性加重风险,都和肺功能无关了。

但无论是Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ分级和A、B、C、D 分组2种系统都可以很好地预测未来十年内的病死率。2 种评估系统的曲线始终保持一致,差异无统计学意义[32]。这表明在预测病死率方面,复杂的A、B、C、D 分组并不优于简单的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ分级,肺功能依然是评估COPD 患者远期预后的最简单有效的指标。

3 肺功能在指导COPD治疗中的作用

2011年之前,COPD 稳定期的治疗完全是根据GOLD的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ分级,也就是根据肺功能气流阻塞程度选择用药[33]。2011 年新的COPD 评估系统诞生,肺功能部分参与了A、B、C、D 分组,对稳定期用药起到了一定指导作用[34]。而2017 年之后,稳定期药物治疗的依据仍然是A、B、C、D 分组,但此时已和肺功能无关[1],如今的肺功能已经不再用来指导COPD 稳定期用药了。

细菌感染是COPD 急性加重期的常见诱因。研究结果显示,肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌是轻、中度COPD 患者的主要致病菌,而铜绿假单胞菌多见于肺功能较差的极重度患者[34-35]。因此,COPD 急性加重期时,可参考既往肺功能情况相应选择抗生素。对于FEV1%pred＜30%,近期有住院史,经常使用抗菌药物和糖皮质激素者,应酌情选用可覆盖铜绿假单胞菌的抗生素。

重度气流阻塞和严重肺气肿 (15%≤FEV1%pred≤50%,肺总量＞100%,残气量＞150%或200%)者,如果CT 上证实存在肺气肿且靶肺叶和相邻肺叶无旁路通气,可考虑实施支气管镜肺减容术[36-37]。对于无肺减容术适应证的严重COPD 患者,尤其是当FEV1%pred＜20%或DLCO%pred＜20%时,可考虑行肺移植[38]。

4 肺功能在COPD诊断中的一些问题

虽然FEV1/FVC＜70%是诊断COPD 的金标准,但对于复杂情况,则可能存在一些问题。(1)肺功能是一项客观的检查,但也含有主观的成分,既需要患者的努力配合,也需要肺功能工作人员足够的耐心和质量控制。来自中国大型综合性医院肺功能检查报告质量的多中心调查显示各医院的肺功能检查质量参差不齐[39]。(2)当存在严重气流阻塞时,快速用力呼气早期可能会出现小气道闭合导致肺内气体无法呼出,FVC 显著降低,出现FEV1/FVC＞70%。(3)对于肺气肿合并肺纤维化,由于肺纤维化导致的肺容积降低和肺气肿导致的过度充气相互抵消,使得肺通气功能下降不明显,甚至FEV1/FVC 升高大于70%[40]。有文献报道,肺气肿合并肺纤维化患者平均FEV1/FVC 为(69±13)%,仅50%的患者FEV1/FVC＜70%[41]。按照诊断标准,上述后2种情况并不能诊断为COPD,GOLD 对此也未予以说明。因此,对于临床复杂的COPD 患者,还需要结合肺总量、DLCO、流速容量环,以及病史和影像综合判定,而不是单纯依靠FEV1/FVC的值,避免漏诊。

综上所述,肺功能依然是目前COPD 诊治和评估预后最实用的指标,但不可否认其地位正在悄然发生变化。过去,肺功能是诊断COPD 的金标准,是评估疾病严重程度和指导稳定期用药的唯一指标；如今,COPD 的气流阻塞可出乎我们预料地发生漂移和逆转,已不再参与COPD 稳定期分组和指导药物治疗。这既表明了肺功能在COPD 诊治中一定的局限性,又反映出我们对COPD 本质理解的不断深入。未来我们有必要确定我国的肺功能参考值,并期待能有更好的肺功能指标,甚至可以替代肺功能的诊断手段。

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