COPD合并心血管疾病β1受体拮抗剂应用现状

牛茜 陶晓南

华中科技大学同济医学院附属协和医院呼吸与危重症医学科,武汉430000

COPD 是一种可防治的常见疾病,其特征为存在持续的呼吸道症状和气流受限,通常由有害颗粒或气体暴露引起和/或肺泡异常所导致,是全球发病率最高的肺部疾病,预计到2020年,COPD 将成为世界第3 位的致死病因[1],并逐渐发展成为世界疾病中造成社会经济负担第5位的疾病。COPD 多发生于老年人,极易合并有心血管疾病,一项基于人口的调查显示：被诊断为COPD 的患者中,有7%～13%的人合并心血管疾病[2-3]。国外的流行病学资料显示,因COPD 急性加重(acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease,AECOPD)而住院的COPD患者合并心血管疾病的比例为51.7%[4]。同时,心血管疾病也是COPD 患者急性发作、入院治疗的独立危险因素[5],临床上关于COPD 与心血管疾病之间的关系及发生机制尚未完全明确,李红等[6]曾对COPD 与心血管疾病之间互相关联影响的机制总结为：全身性炎症、氧化应激、血管功能障碍、血小板活化与凝血、缺氧、交感神经过度激活、蛋白酶/抗蛋白酶失衡、加速老化等。

1 COPD、心血管疾病与肾上腺素受体

通常,COPD 的治疗依赖于β2受体激动剂、抗胆碱能药物、吸入糖皮质激素和磷酸二脂酶抑制剂等舒张支气管平滑肌、改善呼吸功能。心血管疾病的治疗主要包括抗凝抗栓、β1 受体拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂、他汀类药物、利尿剂等。

人体内β受体广泛存在,根据分布部位与功能不同分为β1、β2、β3三类。我们常常提到的是β1和β2。β1受体主要分布于心脏、脂肪组织,由去甲肾上腺素和肾上腺素所激动,兴奋时可引起心率加快、心肌收缩加强、肾素分泌增加,交感神经系统作用增强,参与心力衰竭的病理生理过程；同时,β1受体占支气管黏膜下腺体肾上腺素受体的10%和肺泡壁肾上腺素受体的30%。循证医学已证明,β1受体拮抗剂能选择性的与β1 肾上腺素受体结合,拮抗神经递质及儿茶酚胺对β1受体的激动,抑制交感活性、降低心肌耗氧并上调心肌细胞β1 受体的表达,改善心肌重塑,在慢性心血管疾病的长期维持治疗及改善预后方面有重要的应用价值,其临床应用已达60余年。β2 受体主要分布于血管平滑肌、支气管平滑肌等,由肾上腺素所激动,兴奋时表现为支气管扩张、血管舒张、胰岛素分泌增加[7]。故临床上多用β2受体激动剂来扩张支气管平滑肌,缓解支气管痉挛,从而改善肺通气。可见,COPD 与心血管疾病在治疗上最显著的共同点都有针对β受体的治疗,但区别是前者主要应用β2受体激动剂,而后者的治疗则主要应用β1受体拮抗剂。

有些临床医师惯用非选择性β受体拮抗剂治疗COPD合并的心血管疾病,非选择性的β受体拮抗剂对β1 和β2 受体有相同的亲和力,多项研究显示,非选择性β受体拮抗剂不仅可降低COPD 患者对β2 受体激动剂的敏感性,减弱其扩张支气管效果,导致支气管平滑肌收缩,增加呼吸道阻力,明显降低运动时的动脉血氧饱和度,降低活动耐力及第1 秒用力呼气容积(forced expiratory volume in one second,FEV1)绝对值,增加气道高反应性,甚至可直接引起支气管平滑肌痉挛,诱发急性加重,因此国内外COPD 诊治指南[8]提出非选择性β受体拮抗剂应避免用于COPD 患者,临床试验也应禁用该药。因此,在COPD 合并心血管疾病的患者中,β受体拮抗剂的应用一度受到较大的限制。但COPD 合并心血管疾病患者的交感神经兴奋存在一定的风险性,故临床上多采用选择性的β1 受体拮抗剂治疗COPD 合并心血管疾病的患者[9]。

COPD 患者有长期使用β2受体激动剂的治疗史,使肾上腺素能受体下调、敏感度下降,导致气道反应性恶化。其后当使用β1受体拮抗剂反而出现可逆性上调肾上腺素能受体[10],加强内源性拟交感性活动的支气管扩张[11],气道反应性降低,提高生活质量,降低病死率。β1 受体拮抗剂对β1受体的亲和力超过β2受体11～34倍[12],理论上致支气管收缩的危险已明显降低,故在治疗剂量下对β2受体的拮抗效应可忽略不计。此外,交感持久兴奋引起耗氧和能量代谢增多,增加心肺负担,构成恶性循环,高选择性β1受体拮抗剂,可阻断交感兴奋,打断恶性循环,有效降低心肌收缩效率从而使气道平滑肌收缩得到全面的降低[12],显著改善患者的心功能及肺功能,提高患者的生存率及生活质量,利于患者恢复健康及预后[13]。动物实验[14]发现,β1受体拮抗剂能减轻炎症,改善气道高反应性,长期使用β1受体拮抗剂可引发支气管保护作用,如炎症和黏液增生减少,提高COPD 合并心血管疾病患者的生活质量,降低病死率[15]。

既然在机制上可以将β1 受体拮抗剂用于COPD 合并心血管疾病的治疗中,但其临床长期应用的可行性及获益究竟如何?

2 β1受体拮抗剂在COPD合并心血管疾病患者中的应用

2.1 β1受体拮抗剂在COPD 合并心血管疾病患者中的安全性 2016 年 《慢性阻塞性肺疾病全球倡议：COPD 诊断、治疗与预防全球策略》中已明确提出：COPD 合并心血管疾病时,选择性的β1 受体拮抗剂是非常安全的,即使对于严重的COPD 患者也是利大于弊的。在有心肌梗死病史的COPD 患者中强烈建议使用β1受体拮抗剂[16]。美国心力衰竭协会的指南推荐β1 受体拮抗剂应用于所有充血性心力衰竭合并COPD 的患者,并指出充血性心力衰竭与COPD 并存时,应用β1 受体拮抗剂的益处远大于其危险,中度到重度COPD 患者应用β1受体拮抗剂十分安全[17]。

2.2 β1受体拮抗剂可减少COPD 的急性加重或降低病死率 尽管Cochrane荟萃分析得出结论,选择性β1 受体拮抗剂是安全的,但临床医师在AECOPD 患者仍不愿意使用β1受体拮抗剂[18]。他们认为这类药物可以导致支气管痉挛及肺功能下降[19],然而一些数据表明,β1受体拮抗剂对除亟需长期氧疗的COPD 患者是有益的,并且可以降低患者心血管疾病病死率[20]。以下研究提示β1受体拮抗剂可以减少COPD 的急性加重,降低病死率,一项观察β1 受体拮抗剂治疗AECOPD 效果的研究纳入825例AECOPD 患者,其中142例接受β1 受体拮抗剂治疗,其年龄和合并心血管疾病的比例较未接受β1 受体拮抗剂治疗者更高,但病死率却更低(校正比值比为0.39)[21]。Short等[22]的一项大规模回顾性队列研究纳入5 977例50岁以上的COPD 患者,观察结果显示,在支气管扩张剂的基础上加用选择性β1受体拮抗剂,能降低全因病死率、COPD 相关病死率、急性加重次数和急性加重期使用口服激素的概率,对心血管事件风险标化后上述益处仍存在。2014 年发表的一项meta分析[23]纳入了15个回顾性研究共21 596例COPD 患者,结果发现使用β1受体拮抗剂使病死率总体减少28%(95%CI：17%～37%),急性加重减少38%(95%CI：18%～58%),对合并有冠状动脉粥样硬化性心脏病的患者,病死率减少36%(95%CI：24%～46%),对合并有心力衰竭的患者,病死率减少26%(95%CI：7% ～42%)。另一项meta分析[23]显示,COPD 合并心血管疾病患者使用β1受体拮抗剂治疗后,其总病死率及AECOPD的相对风险分别为0.72和0.63；在亚组分析中,COPD 合并冠状动脉粥样硬化性心脏病组和合并心力衰竭组的总病死率的相对风险为0.64和0.74,表明β1 受体拮抗剂的使用明显降低COPD 的总病死率及急性发作的风险。Rutten等[24]观察2 230例COPD 患者,平均随访时间为7.2年,结果发现使用β1 受体拮抗剂使病死率降低32%(95%CI：17%～44%),急性加重减少29%(95%CI：17% ～40%)。

2.3 β1受体拮抗剂不影响或可改善呼吸功能 国内外多项研究[25-27]均证实β1 受体拮抗剂能有效改善患者的肺功能,减轻患者的临床症状,减轻心脏负荷,减少心脏耗氧量,提高患者的生存率。Lipworth[28]报道,长期使用选择性β1 受体拮抗剂不仅不会使COPD 患者呼吸系统症状恶化,反而会改善COPD 患者的气道高反应,令β2 受体激动剂产生更强的支气管扩张效果。一项meta分析[29]也显示,选择性β1受体拮抗剂不会影响肺功能,也不会降低β2受体激动剂的支气管舒张作用。Mainguy等[30]调查了比索洛尔对27例中重度COPD 患者肺功能和活动耐量的影响,结果提示比索洛尔对肺功能影响较小,在中重度COPD 患者不应作为使用禁忌。一项meta分析[14]共汇总22个β1受体拮抗剂治疗COPD 的RCT 研究,无论单剂量使用还是长期治疗,与安慰剂比较均未对FEV1和呼吸系统症状产生明显影响,同时对β2受体激动剂的治疗效果也无不利影响。张丽娇对选择性β1 受体拮抗剂治疗COPD 患者所做的荟萃分析结果表明,应用选择性β1受体拮抗剂治疗COPD患者,其肺功能FEV1、FEV1/FVC,血气指标PaO2和PaCO2的改变差异无统计学意义,提示加用选择性β1受体拮抗剂并不降低患者的肺功能及氧分压,也不升高患者的PaCO2,应用选择性β1 受体拮抗剂治疗COPD 患者可以改善其心功能,降低病死率和再入院率,且安全有效。唐锦程等[31]收集60例COPD 病例研究高选择性β1 受体拮抗剂对于COPD 患者肺功能的影响,结论为高选择性β1受体拮抗剂对部分稳定期COPD 患者具有保护作用,尤其是对于具有交感亢进的COPD 患者的肺功能影响积极,可缓解患者症状,提高生活质量,改善预后,值得临床大力推广应用。秦斌斌等[32]选择80 例住院治疗的COPDⅢ级(稳定期)伴或不伴冠状动脉粥样硬化性心脏病患者进行随机对照研究,发现选择性β1 受体拮抗剂美托洛尔并不会影响COPD 患者的气道阻力,也没有显著降低患者的肺功能,且可提高患者的运动耐量,改善生活质量及临床预后。以上研究结果都为 “β1 受体拮抗剂不影响或可改善呼吸功能”这一论点提供了有力的理论及实践支撑。

此外,对于β2 受体激动剂在COPD 伴有心血管疾病患者中的应用,最新研究数据[18]表明是可以安全耐受的,其在治疗COPD 的同时是否能提高心血管疾病发生的风险目前尚无证据[3]。

3 结论

目前对于β1受体拮抗剂应用于COPD 合并慢性心血管疾病患者的临床价值尚缺少可给予有指导意义的药理学研究及大样本多中心临床研究予以确证,各大指南也不具结论性,故需要权衡利弊。在应用时应详细询问患者的病史,了解有无使用的禁忌证,当全面排除支气管哮喘急性发作期、心动过缓、症状性低血压等禁忌后,推荐使用β1受体拮抗剂治疗COPD 合并慢性心血管疾病的患者,β1 受体拮抗剂对于稳定期及急性加重期的COPD 患者是安全的、可有效改善呼吸功能并降低病死率,具有较高的临床使用价值,推荐由小剂量开始应用,逐渐缓慢增量至目标剂量,在用药早期(1周内)即开始从临床症状、体征、动静态肺功能、心功能和支气管舒张反应指标等多方面对患者进行严密观察。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突