图解基因编辑

浅草

2018年11月26日，来自中国深圳的一组学者向外界公布，一对名为露露和娜娜的基因编辑婴儿于11月在中国健康诞生。她们的基因已经过人为修饰，能够天然抵抗艾滋病。露露和娜娜是世界首例基因编辑婴儿。

据了解，领导这一试验的学者是来自南方科技大学学者贺建奎。此前，他们在招募一些夫妇，希望通过针对他们的孩子CCR5这个靶点进行基因编辑，从而让这些夫妇的后代能够抵抗HIV、天花以及霍乱等疾病。

什么是基因编辑？

具体来说，就是生物学家利用基因编辑技术把DNA上有害的基因剪除，或者用好的基因替换，或者添上一个有特殊用途的基因。这样就可以治疗某些疾病，或者得到一些稀奇古怪的东西，比如发着荧光的线虫，身上背着一只耳朵的小鼠等等。

既然是编辑，还得有工具。我们文字编辑，过去用的工具是笔和纸，现在是电脑上的Word软件;而生物学家编辑DNA，使用最多的则是一种叫CRISPR的基因编辑术。

细菌传授给我们基因编辑术

说起这个强大而价廉的基因编辑术，还得感谢小小的细菌。它们是我们的老师。在生命进化史上，CRISPR是细菌和病毒进行斗争的免疫武器。简单地说，病毒为了繁衍，把自己的基因整合到宿主细菌的DNA上，利用细菌复制自己的基因，而细菌为了将病毒的入侵基因清除，进化出CRISPR。利用它，细菌可以不动声色地把病毒基因从自己的DNA上切除。

不过，人类学会CRISPR的基因编辑术，也才仅仅是6年前的事情。如今它已是分子生物学家手头必备的工具。从改变老鼠皮毛的颜色，到设计不传播疟疾的蚊子和抗虫害作物，再到修正镰状细胞性贫血等各类遗传疾病等，无不留下它的身影。

但是目前，CRISPR的基因编辑术在人身上还是用得相当谨慎的。一般情况下是从人身上摘取一些细胞，编辑它们的DNA，然后将细胞放回人体，让它们细胞分裂，壮大“队伍”。例如，这种方法正被生物学家用来改造人的免疫细胞，使它们能识别和杀死癌细胞。

如何传送编辑工具？

在体外编辑细胞，然后置回体内，这相对容易，但对于人体的大多数组织来说，摘取细胞就不容易，更遑论置回去了。所以，最好是能够直接在体内编辑细胞，而不是取出来编辑。

但完成这项任务，最大的挑战是如何将CRISPR编辑工具传送到体内。CRISPR编辑术至少需要两样工具：一样是切割DNA用的蛋白，另一样是引导该蛋白到DNA切割点上的RNA片段。RNA片段上的碱基序列是跟DNA上要切割的基因匹配的。一旦进入细胞内，RNA片段就会自动搜寻细胞DNA上与它匹配的碱基序列，然后让切割蛋白“下手”切割。但切割蛋白和RNA都比标准的药物分子要大得多，容易被细胞膜挡在外面，很难把它们渗入细胞内。而且，通常也不能通过直接注射达到目的，因为它们会被免疫细胞攻击，不能在血液中存活。

美国麻省英特利亚公司的研究人员想出一种办法。他们把两样CRISPR工具包裹在脂肪颗粒里，然后注射到血液中。在一项动物实验中，通过这种方式，他们成功地把CRISPR工具输运到小鼠肝脏细胞内，让一种导致罕见遗传病的基因失效。

英特利亚公司还在研发一种治疗乙型肝炎的方法。乙型肝炎在全世界范围内约有2.5亿感染人群，而且乙肝病毒很难清除，因为病毒的DNA可以逗留在肝细胞中，但CRISPR工具可以破坏乙肝病毒的DNA。

让金纳米颗粒和病毒传送

把CRISPR工具运输到肝脏还是相对比较容易的，因为注射到血液中的任何物质都能到达肝脏。美国加利福尼亚大学的科学家已经完成了一项更困难的壮举：通过将携带CRISPR工具的金纳米颗粒，不经过血液，直接注射到肌肉中，来治疗小鼠的肌肉萎缩症。

肌肉萎缩症也是由基因缺陷引起的，霍金的渐冻症就是这种病。虽然注射进去的CRISPR工具仅能修复5%的肌肉细胞，但这足以增强小鼠的肌肉力量，而且重复注射可以提高修复细胞的比例。可惜霍金已经去世，如果他身上5%的肌肉细胞恢复正常，估计说话和动动鼠标，是不会有问题的。

华盛顿大学的科学家甚至通过注射携带CRISPR工具的一种病毒来治疗小鼠的肌肉营养不良。作为CRISPR工具之一的切割蛋白，可以通过这种病毒的DNA在体内合成，这样就不必从外面输送了。病毒进入人体有缺陷的细胞后，把自己的DNA嵌入細胞的DNA上，随着细胞分裂，病毒的DNA也不断被复制。

但是，用病毒递送CRISPR工具存在很大的安全隐患。当病毒DNA插入人体细胞后，它在数周内会持续制造切割蛋白;切割蛋白太多，就增加了人体细胞DNA在不该切割的地方被切割的风险。

为了解决这个弊端，瑞士洛桑大学的科学家又开发出一种防止切割蛋白过剩的方法。他们能够使制造切割蛋白的病毒基因在一段时间后失效。在一项动物实验中，他们不仅成功剪除了小鼠身上导致亨廷顿病的基因，而且没留下不良影响（如果切割蛋白过剩，会留下后遗症）。

更重要的是，他们成功地在动物大脑关键区，让65%的脑细胞不受治疗用的病毒的影响。因为要是大脑受影响，那副作用就太大了。

回到基因编辑婴儿

虽然CRISPR治疗目前主要还是在动物身上尝试，但这个领域发展太快，在人们还没准备好的时候，就已经应用到婴儿身上了。贺建奎团队这次所实施的基因手术，剪除的是CCR5基因。CCR5是一个负责免疫的基因，但它表达出来的蛋白质存在一个“漏洞”，这个漏洞会成为人体感染艾滋病的通道。

但自然界中有极少数人（主要是北欧人的后裔）的CCR5基因变异成了CCR5Δ32，导致CCR5蛋白质结构异常或者缺失，那么艾滋病感染人体的漏洞自然也就消失了。也就是说，他们天然会对R5型艾滋病免疫。这些天然免疫艾滋病个体的基因成为了科学家学习和模仿的样本。

露露和娜娜被实施这次手术的原因是，她们是试管婴儿，父亲有艾滋病（但母亲没有），父母担心艾滋病病毒会遗传给下一代，因此决定同意在受精卵时期交由贺建奎医学研究团队进行基因编辑，这个团队采用“CRISPR/Cas9”基因编辑技术，把Cas9切割蛋白和特定的RNA引导序列，用5微米（约头发二十分之一细）的针注射到还是单细胞的受精卵里，在受精卵的CCR5基因上敲掉了32个碱基对，使其变成CCR5Δ32，从而获得对艾滋病的抵抗能力。

未来，我们可以用CRISPR基因编辑术治疗大量的疾病，它必将在医学上引起一场新的革命，也会引起长期的巨大伦理争议。