局部晚期宫颈癌的放化疗研究进展

华丽，陈绍俊，黄海欣

广西医科大学第四附属医院/柳州市工人医院肿瘤科，广西 柳州 545001

宫颈癌是世界范围内仅次于乳腺癌的第二大女性生殖系统恶性肿瘤，半数以上的患者就诊时已处于中晚期[1]。国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）定义狭义的局部晚期宫颈癌（locally advanced cervical cancer，LACC）为Ⅰb2和Ⅱa2期局部大肿块型宫颈癌，广义为Ⅰb2～Ⅳa期宫颈癌[2]。调强放疗和三维后装放疗是目前中晚期宫颈癌放疗的主流方法。基于5项随机临床试验结果，同步以单纯顺铂或顺铂联合5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）为基础的放化疗是初治Ⅰb2～Ⅳa期宫颈癌的标准治疗方案，患者的5年生存率约为60%～75%[3]，但诱导化疗、辅助化疗的价值及其与同步放化疗的不同组合模式的价值有待明确，盆腔延伸野的作用也尚未明确。现就放化疗在LACC治疗中的现状与进展进行综述。

1 化疗

1.1 同步放化疗

5项随机临床试验显示，以顺铂为基础的同步放化疗较单纯放疗可以降低30%～50%的死亡风险[4-8]，奠定了顺铂在LACC同步放化疗中的应用价值。另外3项研究的长期随访结果进一步证实了以顺铂为基础的同步放化疗较单纯放疗联合或不联合羟基脲的治疗提高了患者的无进展生存期与总生存期[9-11]。一项Meta分析显示，与单纯放疗比较，同步放化疗将LACC患者的5年生存率提高了6%[12]。加拿大的一项大宗病例分析也提示，同步放化疗对比单纯放疗提高了宫颈癌患者的3年生存率[13]。但鉴于可能出现更多的不良反应，临床上更倾向于单纯顺铂同步放疗而不是顺铂联合5-FU治疗[14-15]。而卡铂或非铂类药物的同步放疗可以作为对顺铂同步放疗不耐受患者的一个选择[12-16]。Fu等[17]通过检索Pubmed和Cochrane图书馆文献，共纳入19项队列研究，对宫颈癌同步放疗的12种不同化疗方案进行Meta分析显示，在所有治疗方案中，接受顺铂联合多西他赛同步放疗的患者近期客观缓解率（objective response rate，ORR）（85.7%）最高，因此顺铂联合多西他赛同步放疗可能是宫颈癌患者最佳的治疗方案；在所有治疗方案中，接受顺铂+氟尿嘧啶（fluorouracil，FU）+羟基脲同步放疗的患者5年生存率（76.4%）最高，而接受单纯顺铂同步放疗的患者不良反应的发生率最低。现仍缺乏充分的证据证明其他化疗方案优于顺铂，目前同步放化疗方案中顺铂的剂量是每周30～40 mg/m2。同步化疗药物的最佳剂量及疗程，以及如何在保证疗效的同时获得可控的不良反应，还需大量的临床研究进一步探讨。

1.2 术前或同步放化疗前的新辅助化疗

新辅助化疗的理论依据如下：①减少肿瘤负荷，使无法接受手术治疗的患者转化为可接受手术治疗的患者；②潜在增加肿瘤血管的生成，减少乏氧细胞的数量；③消除亚临床病灶，从而改善患者的生存与预后。对于放疗资源匮乏的地区和国家，为弥补放疗的缺项，常选择新辅助化疗联合手术治疗。同时对于一些年轻未生育的妇女，为保存卵巢功能，可能也会考虑新辅助化疗。一项纳入6项研究共1072例LACC患者的Meta分析显示，接受新辅助化疗联合手术治疗的患者局部控制率高于接受单纯手术治疗的患者[比值比（odds ratio，OR）=0.67，P=0.04]；病理学反应的探索性分析显示，接受新辅助化疗联合手术治疗的患者淋巴结转移和有宫旁浸润不良病理表现的比例明显低于接受单纯手术治疗的患者（OR=0.54、0.58，P＜0.01），降低了对放疗的需求[18]。临床试验对Ⅰb2期宫颈癌患者新辅助化疗与直接手术治疗效果的研究显示，两者复发风险与死亡风险相似，新辅助化疗没有带来额外的生存获益[19]。而当LACC伴有宫旁和区域淋巴结转移，如肿瘤体积大和有较多乏氧细胞存在时，放疗的敏感性会下降，可能会导致宫颈局部和宫旁局部肿瘤消退控制不满意。通过新辅助化疗联合手术治疗可以降低淋巴结转移和脉管浸润的风险，避免术后放疗，治疗后获得完全缓解或淋巴结消除的患者，预后将获得改善。在欧洲、日本和拉丁美洲，新辅助化疗联合手术治疗被认为是一种有效的、可替代放疗的治疗，尤其是对早期大肿块型宫颈癌。但术前2～3个疗程的新辅助化疗，治疗周期较长，且全身性化疗在一定程度上增加了手术治疗的风险，一旦化疗效果不理想，则可能拖延或错失最佳的治疗时机，并且新辅助化疗可能影响术后病理检查的结果，导致治疗不足或过度。

同步放化疗前的诱导化疗或新辅助化疗的研究，是当前国内大多数医院妇瘤科常用的治疗模式。田鲜艳等[20]比较了接受TP方案（紫杉醇+顺铂）新辅助化疗联合单药顺铂同步放疗与接受单药顺铂同步放疗的各47例LACC患者的治疗效果，结果显示，新辅助化疗组患者的局部控制率和3年无进展生存率均明显高于同步放化疗组（83.3%vs76.1%，P＜0.05；64.6%vs43.5%，P＜0.05）。但也有既往研究提示，同步放化疗前的诱导化疗可能不会获得生存获益，甚至带来不利的影响。希腊的一项Meta分析显示，与单纯放疗比较，新辅助化疗联合放疗未改善肿瘤患者的生存情况[21]。另一项Meta分析共纳入5项临床研究，总计872例LACC患者，研究结果显示，与单纯放疗比较，接受新辅助化疗联合手术治疗的肿瘤患者死亡风险明显降低[风险比（hazard ratio，HR）=0.65，P=0.0004]，5年生存率提高了14%[22]。但这些研究所设对照组均为单纯常规放疗，且约27%的患者没有接受后装放疗，11%的患者A点盆腔外照射的总剂量＜60 Gy，中位总剂量仅为70 Gy。近期NCT00193739针对Ⅰb2～Ⅱb期宫颈癌患者的Ⅲ期临床试验研究的结果提示，同步放化疗组患者的5年无病生存率高于新辅助化疗联合手术治疗组患者（HR=1.38，P=0.038）[23]，为LACC患者的治疗提供了有力的循证医学证据，并首次回答了关于新辅助化疗联合根治性手术是否可以替代LACC患者同步放化疗标准治疗模式这一长期无明确答案的重要临床问题。

1.3 同步放化疗后的辅助（巩固）化疗

墨西哥一项大型随机开放对照Ⅲ期临床研究显示，与同步顺铂化疗和放疗比较，接受吉西他滨联合顺铂化疗和放疗后跟随2个周期的吉西他滨、顺铂辅助化疗的患者3年无进展生存率由65.0%提高至74.4%，局部复发率和远处转移率分别由16.4%、16.4%减少至11.2%和8.1%[24]。但因为试验组使用联合吉西他滨更高强度的同步化疗方案，研究对照存在偏倚，不能完全说明生存获益的贡献是来自更高强度的同步化疗还是放化疗后的巩固化疗，且考虑试验组不良反应的发生率更高，该方案并没有被广泛采纳。Tangjitgamol等[25]对两项前瞻性随机对照试验进行分析，因其中一项研究采用不同的同步放化疗方案，结果存在较大的偏倚，同时两项研究的数据有限，没有充分证据支持使用辅助化疗。Angioli等[26]对Ⅰb2和Ⅱb期有或无淋巴结转移的LACC患者进行新辅助化疗联合手术治疗及以铂类为基础的4个周期的辅助化疗研究显示，患者的5年无进展生存率和总生存率分别为77%、61%，盆腔淋巴结阳性和阴性的患者5年总生存率分别为60%、87%。研究认为新辅助化疗联合手术治疗后跟随辅助化疗是LACC患者的有效治疗模式。国内有研究表明，与单纯同步放化疗比较，同步放化疗后联合巩固化疗可以改善LACC患者的预后，提高其生存率[27-28]。但另有研究表明，同步放化疗后行巩固化疗会增加放化疗的不良反应，不能改善患者的生存与预后[29-30]。目前临床上仅有不到2/3接受治疗的LACC患者生存时间超过5年，辅助化疗可以通过根除盆腔残余病灶和治疗盆腔外的隐匿性疾病来获得生存获益。但当前试验设计各不相同，存在纳入标准、干预措施的偏倚，使辅助化疗在LACC治疗中的价值不明确，期待CRUK/11/024临床交叉试验的结果可以解答。

2 放疗

2.1 外照射

调强放疗可以使高剂量区的分布形状在三维方向上与病变（靶区）的形状一致，而靶区以外的剂量迅速降低，达到提高肿瘤剂量及减少正常组织剂量的目的，从而使局部控制率明显提高。调强放疗是宫颈癌根治性放疗的主流技术。目前在外照射方面，腹主动脉旁淋巴结评估与盆腔延伸野放疗应用最多。

位于宫体及宫底部的肿瘤可以经宫底淋巴管直接通过漏斗韧带回流到腹主动脉旁淋巴结，但同时存在直接或经宫颈转移至髂外淋巴结的可能，因此腹主动脉旁淋巴结阳性的患者多伴有盆腔淋巴结阳性。Ⅱ期和Ⅲ期宫颈癌患者的腹主动脉旁淋巴结转移率分别达到16.4%和28.6%，淋巴结阴性的患者5年生存率可达93%，而淋巴结阳性的患者仅为71%[31]。因此，当出现髂总或腹主动脉旁淋巴结转移时，需行盆腔延伸野及腹主动脉旁照射，照射野上界应达肾血管水平或根据淋巴结范围继续向头侧延伸。但传统的二维前后野或四野箱式盆腔大野放疗，难以获得靶区剂量提升，而到达有效根治剂量，会造成疾病控制欠佳或因正常组织受照体积增加而伴随放射不良反应加重。随着放疗技术的发展与成熟，腹主动脉旁淋巴结照射剂量得到提高，同时没有增加胃肠道不良反应。Du等[32]对有腹主动脉旁淋巴结转移的60例宫颈癌患者行调强放疗，3年生存率为36.3%。Ahmed等[33]对有腹主动脉旁淋巴结转移的5例宫颈癌患者行调强放疗，每次剂量为2.4 Gy，总剂量达60.0 Gy，平均95.6%体积覆盖肿瘤区（gross target volume，GTV），而正常组织剂量未增加。一项旨在测试盆腔延伸野放疗对腹主动脉旁淋巴结受累患者有效性的研究显示，有小体积淋巴结转移的宫颈癌患者更能从放疗中获益[34]。但目前针对腹主动脉旁淋巴结放疗的研究尚少，且缺乏大样本数据以证明放疗在宫颈癌伴腹主动脉旁淋巴结阳性患者中的疗效和安全性。

另外对于盆腔淋巴结阳性的LACC患者，同步盆腔野放化疗时，是否需要对腹主动脉旁淋巴结进行盆腔延伸野预防照射，仍然存在争议，盆腔延伸野预防照射的价值值得进一步探讨。一项早期研究，从1977年11月至1981年7月共纳入441例Ⅰ～Ⅲ期宫颈癌患者，分为盆腔放疗组和盆腔及腹主动脉放疗组，对Ⅰ期和Ⅱb期盆腔淋巴结阳性的患者及不考虑盆腔淋巴结状态的Ⅲ期患者给予腹主动脉旁固定剂量45 Gy外照射。两组患者的局部控制率、总体远处转移率和生存情况比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），但腹主动脉旁淋巴结转移率明显下降，受同时代常规放疗技术的限制，严重并发症的发生率高于接受单纯盆腔野放疗的患者（9.0%vs4.8%）[35]。而Rotman等[36]也报道了一项类似的随机研究，并更新了277例宫颈癌患者10年放疗的随机试验结果，研究显示接受盆腔延伸野预防照射的患者10年生存率为55%，高于接受标准盆腔放疗患者的44%；接受盆腔延伸野预防照射的患者相关4～5级不良反应的发生率为8%，高于接受标准盆腔放疗患者的4%。这些研究表明，尽管接受放疗的宫颈癌患者的不良反应发生率高，但盆腔延伸野预防照射在同步放化疗前时代有临床获益。自1999年，5项Ⅲ期随机临床试验奠定了同步放化疗作为LACC标准治疗方案的基石。在调强放疗时代，两项关于同步放化疗联合盆腔延伸野预防照射治疗盆腔淋巴结阳性的宫颈癌患者的研究却得出不同的结论。Lee等[37]分析了206例FIGO分期为Ⅰb2～Ⅳa期宫颈癌患者行调强放疗同时接受或不接受盆腔延伸野预防照射同步化疗的疗效，结果显示，在Ⅲ～Ⅳa期或盆腔淋巴结阳性的患者中，盆腔延伸野预防照射组患者的5年无复发生存率及总生存率分别为96.4%、83.5%，高于单纯盆腔放疗组患者的80.1%、58.1%（P=0.020、0.012），且没有增加晚期严重不良反应的发生率。韩国Oh等[38]的回顾性研究显示，盆腔延伸野预防照射组与盆腔放疗组盆腔淋巴结阳性的LACC患者10年腹主动脉旁淋巴结的复发率（6.9%vs10.1%）、无复发生存率（69.7%vs66.1%）、总生存率（71.7%vs72.3%）比较，有改善趋势，但差异均无统计学意义（P＞0.05）。因此，接受以铂类药物为基础的同步放疗的患者中，盆腔延伸野预防照射的作用尚未明确，特别是在盆腔淋巴结阳性的情况下。今后还有待更严格的随机临床试验及大样本数据进一步验证，以寻找进行盆腔延伸野预防照射合适的获益人群。

腹主动脉旁淋巴结状况的评估主要是基于对淋巴结活检取样、清扫或行影像学辅助检查来获取。考虑广泛性淋巴结清扫术可能带来诸如淋巴囊肿、双下肢水肿等并发症的问题，2018年美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南更新如下：盆腔及腹主动脉旁淋巴结均阳性的宫颈癌患者，建议直接行延伸野外照射加近距离放疗同步含顺铂的化疗，不推荐淋巴结切除[39]。而对淋巴结活检取样和影像学辅助检查评估的比较，尚没有获得一致结论。研究显示，正电子发射断层显像-计算机体层摄影（positron emission tomography-computerized tomography，PET-CT）检查显示腹主动脉旁淋巴结转移的特异度为90%～97%[40-41]。但临床上宫颈癌常合并腹主动脉旁小淋巴结肿大。当腹主动脉旁淋巴结转移病灶直径＜1 cm时，临床上很难判断是否转移。较小的阳性淋巴结容易漏诊。GOG试验纳入555例宫颈癌患者接受腹主动脉旁淋巴结放射性检查，结果显示接受腹主动脉旁淋巴结手术排除腹主动脉旁淋巴结转移或腹主动脉淋巴结转移且直径≤5 mm的患者预后更好[42]。而Brockbank等[43]通过检索Cochrance图书馆及Medline、Embas数据库，对LACC（FIGO分期为Ⅰb2～Ⅳa期）患者放疗前随机接受腹主动脉旁淋巴结手术与影像学评估的有效性和安全性进行比较，尽管研究显示治疗前腹主动脉旁淋巴结的手术评估是有益的，但由于该结论是基于一项小型单一的临床试验，因此无法对临床实践提出明确的指导或建议，同时治疗前手术评估应该个体化。一项研究腹主动脉旁淋巴结手术分析放射分期和治疗效果的随机对照试验正在进行[44]，期待研究结果可以进一步补充现有的循证医学证据。

2.2 内照射

后装放疗是宫颈癌外照射结束后治疗的重要组成部分，现今宫颈癌治疗影响预后的主要因素除腹膜后淋巴结转移外，主要是既往A点接受的总剂量。传统的近距离放疗计划是根据二维图像设计，并以国际辐射单位和测量委员会（International Commission on Radiation Units and Measurements，ICRU）剂量参考点为基础对二维空间上的剂量评估，无法对宫颈癌患者进行个体化治疗。在宫颈癌的后装治疗中，近年来图像引导的腔内后装治疗有了长足发展，基于CT、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）等引导的三维后装越来越多地取代了基于X射线的二维后装治疗计划，不论剂量体积分布[45]还是临床疗效均存在明显优势，并在没有增加相关合并症的同时获得了生存率的提高，局部控制率、有效率均大于90%，3年总生存率在80%以上[46-47]。而使用CT成像高剂量率的三维后装计划，Co-60获得的V150%和V400%均大于Ir-192（P＜0.05）[48]。但就总体治疗现状及水平而言，使用CT成像高剂量率的三维后装计划仍存在较多问题，需要进一步解决。宫颈癌图像引导下的三维腔内后装治疗剂量体积参数与疗效的关系，尤其与二维A点的比较，及其与肿瘤控制率、近期及远期疗效，以及不良反应的关系仍需大量的临床研究来证实。

随着计算机、影像学和放射物理学的发展以及临床研究的深入，传统的全盆腔照射治疗逐渐被三维适形放射治疗（three-dimensional conformal radiotherapy，3D-CRT）、调强放疗、图像引导放疗（image-guided radiation therapy，IGRT）等更精确的放疗技术所代替。而近年，3D打印技术的引入和向临床转化的快速推进，更进一步诠释了精准的个体化放疗。

3D打印技术在医学领域的应用是与CT、MRI、激光扫描数据的3D重构技术相结合，使其形成精度极高、外形相似的立体可触的个性化解剖模型，从而实现个体化植入材料及模具制造，方便对患者进行个体化放疗剂量的验证。

Kadoya等[49]利于3D打印可变形骨盆假体对宫颈癌外照射和后装放疗进行可变形图像配准（deformable image registration，DIR）评价。研究通过两种状态下的假体图像进行比对：①膀胱充盈（170 ml）状态时外照射和后装放疗图像；②膀胱充盈状态时后装放疗图像和膀胱半充盈（100 ml）状态时外照射图像。DIR采用Dice相似系数进行评估。研究结果显示，通过3D打印技术有利于量化合适的DIR设置。JI等[50]的研究显示，与CT引导比较，3D打印技术提高了治疗的精确性，可以更好地与后装放疗相结合。Lindegaard等[51]采用一种辅助经阴道治疗晚期宫颈癌的手术导板，有利于对置入靶点位置的精确评估，通过辅助手术操作，显著降低了手术的操作难度，尤其对于阴道空间狭小的患者，该手术导板的优势更加明显。

3 小结

以铂类为基础的同步放化疗仍然是LACC患者的标准治疗模式，而同步放化疗前的诱导及辅助治疗的效果，有待开展更多的Ⅲ期临床试验明确。目前，放疗技术上调强放疗和三维后装放疗已成为LACC患者放射治疗的主流，现代宫颈癌治疗的决策，最终目标是治愈率而不是缓解率，提倡效价比好的治疗技术及保留功能的长期生存率。合并腹主动脉旁淋巴结转移的宫颈癌患者的预后差，盆腔延伸野的预防性照射是未来研究的方向。通过实现解剖结构的3D成像更好地实现个体化治疗，未来3D打印技术在宫颈癌放疗中的应用将有较好的研究前景。