四肢骨肉瘤的治疗进展

刘晓凯，周志慧，王楠，刘嘉兴，白家俊

1朝阳市中心医院骨外科，辽宁 朝阳122300

2锦州医科大学附属第一医院骨外科，辽宁 锦州121001

骨肉瘤也称成骨肉瘤，是一种较为常见的骨恶性肿瘤，从间质细胞系发展而来，恶性程度较高，多发生于20岁以下的青少年，主要表现为肿瘤部位疼痛（由恶性肿瘤组织浸蚀和溶解骨皮质所致）、肿胀或肿块、全身状况较差等。四肢长骨干骺端是骨肉瘤的主要发病部位，严重影响了患者的日常行动。目前，四肢骨肉瘤的治疗主要以综合治疗为主，包括手术、化疗和靶向治疗等。近年来，随着对四肢骨肉瘤治疗方面研究的不断深入和医疗诊断技术的不断更新，临床上对四肢骨肉瘤的治疗方式也发生了变化，因此，本文综述了关于四肢骨肉瘤的治疗方案及效果，旨在为四肢骨肉瘤的治疗提供参考。

1 发病机制

1.1 染色体异常和抑癌基因异常

有研究显示，部分染色体遗传综合征与骨肉瘤的发生有关，诸如布卢姆综合征、沃纳综合征等[1]。有研究证实，1号染色体增添，同源染色体6p21、8q24、12q14扩增及9、10、13、17号染色体、同源染色体10q21.1杂合子丢失均与骨肉瘤的发生有关，其中，以同源染色体突变最为常见[2]。

正常人体内存在多种抑癌基因，可以避免正常细胞恶变为肿瘤细胞，其中，以肿瘤抑制基因p53和视网膜母细胞瘤（retinoblastoma，Rb）基因最为重要，p53基因可激活促凋亡基因BAX和p21基因，发挥抑制肿瘤的作用；一旦p53异常，可能会导致体细胞分裂失控，失去保护正常细胞的功能。据调查，部分骨肉瘤存在p53基因突变，尤其在恶性程度高[恶性肿瘤坏死率分级：1级，恶性肿瘤坏死率＜50%；2级，恶性肿瘤坏死率为50%～90%；3级，恶性肿瘤坏死率为91%～99%；4级，恶性肿瘤坏死

1.2 AP- 1、TGF- β或其他因子的参与

活化蛋白-1（activator protein-1，AP-1）主要由FOS蛋白（原癌基因c-Fos编码产物）和JUN蛋白（原癌基因c-Jun编码产物）组成，可调节骨细胞的增殖、分化和代谢，c-Fos的表达情况与骨肉瘤的临床分期有关，表明AP-1与骨肉瘤的发生发展有关[7]。转化 生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）对细胞的生长代谢（分化、增殖、凋亡和细胞外基质生成等）具有重要的影响，其在恶性骨肉瘤中的表达水平较高[8]。此外，胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor，IGF）、结缔组织生长因子（connective tissue growth factor，CTGF）等也参与骨肉瘤的发生、发展。

1.3 WWOX和miRNA的参与

率为100%。其中，1级、2级为恶性程度低，3级、4级为恶性程度高]的骨肉瘤中更为普及[3]。Hu等[4]研究发现，p53基因在恶性程度低的骨肉瘤中高表达，表明p53基因可抑制骨肉瘤细胞的转移，延长骨肉瘤患者的生存时间，提高其生存率。另外，Rb基因可结合转录因子E2F，调节细胞周期，是控制细胞周期的关键基因[5]。有研究发现，Rb基因突变或丢失可使骨肉瘤细胞异常增殖，促进骨肉瘤的发生[6]。

含有WW结构域的氧化还原酶（W W domaincontaining oxidoreductase，WWOX）是多种蛋白[如膜细胞骨架连接蛋白——ezrin蛋白、Runt相关转录因子2（Runt-related transcription factor 2，RUNX2）]的配偶体，可调节骨祖母细胞的增殖、分化和成熟，参与骨肉瘤的发生与发展。微小RNA（microRNA，miRNA）是一类含有18～25个核苷酸的小分子非编码RNA，通过碱基互补配对的方式识别并介导靶mRNA，指导沉默复合体降解或抑制靶mRNA的翻译。miRNA与细胞的侵袭、迁移、凋亡以及患者的肿瘤耐药性均有关。

1.4 骨生长过快

骨肉瘤多发生于骨骼生长发育的旺盛时期，这可能也是四肢骨肉瘤多发生于20岁以下人群的原因[9]。此时期骨骼快速生长，极易将骨肉瘤导致的疼痛误以为是正常的生长痛，而骨肉瘤的疼痛特点与生长痛不同，骨肉瘤的骨疼痛多见于关节外，部位固定；疼痛初始较轻，随着疾病的发展，疼痛越来越重，呈进行性加重；疼痛多发生于夜间，且夜间更为严重，休息无法使症状缓解，随着疼痛的加重，局部会逐步出现肿块，且疼痛部位的皮肤温度高于对侧肢体。有研究发现，骨肉瘤好发于膝关节周围，这可能是由于股骨远端和胫骨近端的骨骺生长过快[10]。

2 诊断

临床上主要应用X线、计算机体层摄影（computerized tomography，CT）和磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）等影像学检查手段对四肢骨肉瘤进行诊断，确诊则需以活检（穿刺活检或切开活检）结果为准。

3 治疗

四肢骨肉瘤的治疗主要以手术联合系统化疗为主。近年来，随着对恶性肿瘤的深入研究，逐渐出现了基因治疗、分子靶向治疗等治疗手段。目前，在中国，关于四肢骨肉瘤的治疗尚未形成统一的认知，因此，为四肢骨肉瘤患者提供一种较为有效的治疗方案仍需进一步研究。

3.1 手术治疗

手术是治疗四肢骨肉瘤患者的首选方法。刘雪峰等[11]根据手术方案的不同将68例四肢骨肉瘤患者分为截肢组、瘤骨骨壳灭活再植术组、大段异体骨关节移植组及瘤段切除＋人工假体置换术组，观察并比较4组患者的术后局部复发率、肺转移率和远期生存率，结果显示，截肢组患者的局部复发率最低（P＜0.05），但4组患者的肺转移率和远期生存率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），但截肢术是一种致残性手术，多数患者无法接受，而其余3种手术方案则可保存肢体功能，患者较容易接受，因此，在进行治疗的过程中，需结合四肢骨肉瘤患者的个体情况选择最佳的手术方案。但是，该研究并未对保肢手术与截肢手术对患者术后肢体功能的影响进行探讨。卢炜和向阳[12]纳入40例ⅡB期四肢骨肉瘤患者，采用保肢手术（观察组）与截肢手术（对照组）进行治疗，比较两组患者的5年生存率和治疗效果，结果发现，两组患者的5年生存率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），但观察组患者的术后功能评分高于对照组（P＜0.05），

3.2 辅助化疗

术后辅助化疗是四肢骨肉瘤患者预后的一个独立危险因素[14]。因此，化疗方案的选择较为重要。高强和李晓峰[15]将132例四肢骨肉瘤分为对照组（采用保肢手术+术后辅助化疗方案进行治疗）和观察组（采用新辅助化疗+保肢手术+术后辅助化疗方案），结果发现，化疗期间，两组患者的不良反应（胃肠道反应、血小板减少、白细胞下降、肝功能不全、末梢神经毒性、肾功能不全）发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），但观察组患者的肢体功能评分高于对照组患者，平均生存时间长于对照组患者（P＜0.05），表明新辅助化疗+保肢手术+术后辅助化疗方案治疗四肢骨肉瘤能够有效地改善患者的肢体功能，延长患者的术后生存时间，且不会增加患者的不良反应发生风险。黄继文等[16]将68例非转移性四肢骨肉瘤患者随机分为观察组和对照组，术前仅观察组患者行含吡柔比星动脉灌注化疗，两组患者均应用保肢手术-术后静脉滴注化疗的治疗方案，结果显示，观察组患者的治疗有效率（91.18%）高于对照组患者（70.59%），术后肢体功能评定优良率（76.47%）高于对照组患者（52.94%），Enneking评分、第2年生存率均高于对照组患者，局部复发率、转移率低于对照组患者，但两组患者的不良反应发生率、平均生存时间和第1年生存率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。术后，两组患者的CD4+、CD4+/CD8+水平均升高，CD8+水平下降，且观察组改善程度更为明显。这一结果提示新辅助化疗可明显改善四肢骨肉瘤患者的免疫功能。谭平先等[17]选取311例四肢骨肉瘤患者进行单中心预后分析，结果发现，获得规范化疗患者的5年生存率为57.4%，未获得规范化疗的5年生存率为36.3%；有肺转移和无肺转移患者的5年生存率分别为16.8%、50.7%；ⅡB期、Ⅲ期四肢骨肉瘤患者的5年生存率分别为44.6%、33.1%；采取保肢手术和截肢手术治疗的患者的5年生存率分别为56.6%、31.8%。从这一结果可以看出，及早、有效的规范化疗可改善四肢骨肉瘤患者的预后情况。

3.3 靶向治疗

提示保肢手术的治疗效果良好，更易得到四肢骨肉瘤患者的认可。有研究发现，单纯手术切除治疗后，骨肉瘤患者的生存率较低（＜20%），因此，需在术后联合应用化疗等方法以提高四肢骨肉瘤患者的生存率[13]。

目前，四肢骨肉瘤的靶向治疗主要包括器官靶向治疗、磁性靶向治疗、抗体靶向治疗、多重靶向药物治疗等[18]。器官靶向治疗中，目前已确认的且最为常用的骨靶向载体主要有四环素类和双膦酸类；磁性靶向药物治疗属于物理化学靶向和主动靶向；抗体靶向即采用单抗靶向药物进行治疗，属于分子靶向，而多重靶向药物则是将上述各种靶向药物结合，从而达到增加治疗效果、减轻不良反应的作用。上述靶向药物的作用机制仍需进行深入的探讨。

3.4 微波灭活和射频消融术

随着医学技术的发展，越来越多的学者逐渐致力于研究如何在灭杀恶性肿瘤细胞的同时，最大限度地保留正常组织，使患者的关节功能能够得到最好的恢复。射频消融术是一种热射频消融凝固疗法，在进行手术的过程中，可均匀地对软组织进行电离辐射，使瘤体均匀受热，而“安全区域”（球形凝固性坏死区及热疗区之外）及外周正常组织则可保证结构的完整性而不受辐射的影响，是一种新兴的恶性肿瘤治疗方法。微波灭活保肢技术治疗四肢原发性骨恶性肿瘤具有其特有的物理学特性——具有极好的穿透性，可使恶性肿瘤中心与“安全区域”边界的温度分别维持在108℃、65℃，其高温热能使细胞内水分蒸发、干燥、固缩脱落以至无菌性坏死，达到杀灭恶性肿瘤细胞的目的。

3.5 治疗进展

既往均是采用术前新辅助化疗+肿瘤手术切除+术后辅助化疗的方法治疗四肢骨肉瘤，但并不是联合治疗对所有的四肢骨肉瘤患者均会产生良好的治疗效果。规范的治疗方案能够使多数的骨肉瘤患者达到较为满意的治疗效果，但不规范的治疗方案则可能会造成严重的不良后果，例如：①术前化疗时，部分四肢骨肉瘤患者对药物不敏感，不得不换用其他二线治疗药物；②部分四肢骨肉瘤患者的初始治疗效果是满意的，但是，随着化疗药物的使用或者病情的反复而出现耐药的现象，这些情况均会给临床治疗带来了一定的困难。因此，中国医师协会骨科医师分会骨肿瘤专业委员会依据循证医学的方法制定了《骨肉瘤临床循证诊疗指南》[19]，该指南主要包括诊断流程、化疗、不同部位的手术方式和挽救性治疗等临床问题进行总结，旨在为骨肿瘤医师的临床诊疗提供最佳的、有效的参考意见，以期使患者获得最佳的治疗效果。

4 小结与展望

骨肉瘤是一种多发生于四肢长骨的恶性肿瘤，发病原因尚不明确，临床上主要表现为患肢疼痛、肿胀，该类患者早期即可能发生肺部转移，因此预后较差。目前，临床上关于四肢骨肉瘤的治疗方法主要包括手术治疗、化疗、靶向治疗、微波灭活治疗、射频消融术等，为四肢骨肉瘤的治疗提供了参考。本文就四肢骨肉瘤的发病机制进行了探讨，认为四肢骨肉瘤与染色体异常、抑癌基因异常、AP-1、TGF-β和骨生长过快均有一定的关系，其中，骨生长过快产生的疼痛与四肢骨肉瘤造成的疼痛难以区分，因此对于出现疼痛的20岁以下人群，应尤为注意区分是否为骨肉瘤。手术、化疗、靶向治疗、微波灭活及射频消融术是治疗四肢骨肉瘤的主要方法，手术虽然为首选方法，但会给患者造成手术创伤，而射频消融术及微波灭活治疗的开展可减少手术对患者的损伤，保证患者肢体功能的恢复，且患者的舒适度较高，极易被患者所接受，因此在进行治疗时可采用靶向治疗或化疗联合射频消融及微波灭活技术的综合方案，以提高治疗效果。