高原疾病的种类、发病机制及治疗药物

魏冠平，黄 煜 综述 何 庆, 审校

近年来越来越多的人，如登山运动员、徒步旅行者和户外爱好者、医护人员等前往青藏高原等高海拔地区旅游、工作等，进而暴露在高海拔、低压、低氧环境中。急性暴露于低压低氧环境中会引起许多临床问题，这取决于氧分压下降程度和低氧暴露时间。急性暴露于中等海拔(1 500～4 000米)会导致劳力性呼吸困难、心动过速和夜视障碍。4 000米以上可能会有头晕，在海拔5 000～7 000米之间会出现无意识。在一些受试者中，急性暴露于中等海拔会导致与高原有关的疾病，范围从常见的、轻微的、自我限制的急性高原病(acute mountain sickness，AMS)，到罕见的、危及生命的急性脑水肿(high altitude cerebral edema，HACE)和急性肺水肿(high altitude pulmonary edema，HAPE)。现对急性高原疾病(acute altitude illness，AAI)的种类、发病机制及其治疗方式进行综述。

1 AAI的分类

急性接触低氧环境，肺血管首先发生低氧性收缩，进一步低氧导致肺血管重构，进而引发低氧性肺动脉高压[1-3]，最终导致严重的右心室肥厚和右心衰竭。AAI指急速到达2 500米及以上海拔出现的各种症状，包括AMS、HACE、HAPE[4]。发病与上升速度、到达的高度、遗传因素有关。了解急性形式的低氧适应不良以及治疗是很重要的[5]。

1.1 AMSAMS发生在机体由平原地区急速进入高海拔地区(2 500米及以上)6～12 h内，根据路易斯湖评分标准(lake louise评分标准)，只要机体出现头痛的基础上，再加以下症状(头晕、心悸、胸闷、气短、乏力、食欲缺乏、恶心、呕吐、睡眠障碍等)中的任一种，即可诊断为AMS。AMS属于自限性疾病，大多可在发病后2～3 d内自行缓解。

1.2 HACEHACE发生率低但病情凶险甚至致命，目前认为HACE与颅内压升高和脑白质尤其是胼胝体水肿有关。通常发生在急速上升至4 500米时[6]，HACE也可由AMS进展而来，通常在AMS发生后24～36 h发生。目前认为HACE 和AMS是AAI的两种截然相反结果。HACE的发病率较低，为1%～2%，但是致死率很高[6]。HACE患者主要表现为神经系统症状：精神紊乱、共济失调、意识不清、幻觉,严重时昏迷甚至死亡[7]。

1.3 HAPEHAPE是一种非心源性肺水肿，大多数由AMS进展而来，也可直接由急速上升直接导致而不发生AMS[8]，通常发生在急速到达2 500～3 000米后2～4 d内。危险因素包括个人易感性(以前发生过HAPE，肺动脉高压和异常，如肺外无动脉)、运动、寒冷刺激、呼吸道感染等。HAPE是一种潜在的致命性疾病同时也是高原病的主要致死原因。其早期病理改变为非炎性水肿，晚期发展为炎性水肿。HAPE分为两种形式：一种是低海拔居民因旅游或者其他原因急速上升2 500～3 000米引起的；另外一种是高海拔居民在低海拔地区生活了一段时间后，重返高海拔地区而发生的，又称为再入性高原肺水肿。

2 AAI的发病机制

低氧性肺血管收缩(hypoxic pulmonary vasoconstriction，HPV)最初由Bradford et al[9]提出，而后经Weissmann et al[10]和Sommer et al[11]完善。HPV是肺的一种固有的机制，它可以调节肺通气血流比值，从而优化机体的氧供。氧分压是肺血管张力的主要调节因子，对维持血流通气比值稳定有着重要作用，肺泡PaO2下降是HPV的主要刺激因素。

在成人肺中，平滑肌细胞在低氧条件下可以发生收缩。当肺低氧时，HPV可以通过通气血流匹配优化肺气体交换。肺平滑肌细胞感受到肺泡O2张力降低，局部灌注降低，从而将血液流向其他肺泡PaO2较高的区域。然而，HPV在正常健康的肺中起着很小的作用，因为在正常健康的肺中，肺血管张力很低。正常肺中存在少量低氧区域，应用肺血管扩张剂不会改变肺泡通气血流匹配或动脉PaO2。哮喘和急性呼吸窘迫综合征等可发生肺泡PaO2降低的疾病中，HPV可能在肺灌注与通气匹配中发挥更重要的作用。然而，HPV也可能在泛化肺泡低氧的情况下是有害的，因为HPV的反应会导致整个肺血管收缩，导致肺动脉高压。健康人在高海拔地区低氧环境下可以发生HPV，此外，如慢性阻塞性肺病、睡眠呼吸暂停和肺纤维化等肺部大面积低氧性疾病也可以发生HPV。

低氧条件下，肺血管收缩可分为2个阶段。第一阶段是肺动脉平滑肌所特有的反应，包括早期血管收缩，而第二阶段则出现持续性的肺动脉压力增加。HPV的第一阶段通常发生在氧暴露几秒钟内，5 min后达到高峰；而第二阶段则发生在持续性低氧,持续30～60 min后达到其高峰,HPV的第一阶段与Ca2+的增加有关，而第二阶段的张力增加与Ca2+的进一步增加无关。表明Ca2+敏化可能参与了HPV 2期。长时间的低氧会导致肺动脉压升高，并在恢复正常氧浓度后持续存在肺动脉高压。从临床角度来看，这是很重要的，因为慢性低氧引起的肺部疾病会导致肺动脉压力的升高，而肺动脉压力的升高是难以抵抗的。除了Ca2+敏感性的变化，慢性低氧导致K+通道表达下调和瞬时受体电位典型离子通道蛋白表达上调，此过程则与钙池操控性Ca2+通道活性相关。这些Ca2+的增加导致肺动脉平滑肌细胞收缩、增殖和肺血管重构。因此，慢性低氧和持续的HPV可导致肺血管阻力增加，肺血管重塑和右心后负荷增加[12]。

3 AAI的治疗

3.1 硝苯地平硝苯地平是一种钙通道阻滞剂，是预防HAPE的首选药物。在一项随机的安慰剂对照研究[13]中，11个接受安慰剂的HAPE敏感受试者中有7个出现了HAPE，而10个接受硝苯地平的受试者中只有1个出现了HAPE。除此之外，临床广泛使用硝苯地平预防易感人群发生HAPE。推荐剂量为60 mg/d(缓释片)，分2或3次服用。硝苯地平应该在高度上升的前1 d开始服用[13]。

3.2 沙美特罗沙美特罗属于长效性β2受体激动剂，临床上主要用于治疗支气管哮喘。荒野医疗协会指出沙美特罗可与硝苯地平联合用药治疗具有复发性HAPE病史的高危个体[14]。沙美特罗副作用较大，不宜大剂量使用。

3.3 乙酰唑胺乙酰唑胺由荒野医学协会推荐为预防突发性疾病的特效药，证据级别为1C[14-17]。乙酰唑胺是一种碳酸酐酶抑制剂，可以加速机体适应低氧环境，因此适用于HAPE和AMS易感个体[14]。乙酰唑胺对低氧性肺血管收缩的作用不清楚。在动物模型中可降低低氧肺血管收缩反应[18-19]，人体试验研究中有的可以降低低氧肺血管收缩反应[20]，有的增加低氧肺血管收缩反应[21]。乙酰唑胺必须在高度上升的前1 d开始服用，因此不适合那些需要进行计划外的、过快攀登的人，例如紧急救援人员[14, 22]。

3.4 地塞米松和布地奈德地塞米松被荒野医学协会推荐为预防突发疾病的特效药，等级为1A[14]。可用于HAPE和AMS患者。但副作用较多[23-25]。地塞米松的预防作用的机制尚未完全了解。现主要认为地塞米松可以上调肺泡顶端细胞膜Na+通道和基底膜Na+-K+-ATP酶[26-27]。刺激肺泡表面活性物质分泌[28]，防止蛋白渗出[29]，加强气道上皮的完整性[30]。布地奈德是一种吸入性糖皮质激素，系统副作用少，可改善哮喘患者的肺功能。现认为布地奈德预防急性高原病的机制与地塞米松一样。

2014年的一项研究[31]纳入128例登山者(3 999米)，随机分为3组：地塞米松组43例(4例因为副作用中途放弃实验)，布地奈德组42例，安慰剂组43例。实验在海拔高度为2 500米时，开始预防性给予药物。经过高原暴露后，与安慰剂组相比，布地奈德组和地塞米松组发生急性高原病的比例明显减少(布地奈德组23.81%，地塞米松组30.77%，安慰剂组60.46%；P<0.000 6和P<0.007 1),差异有统计学意义。布地奈德组的系统副作用明显少于地塞米松组(地塞米松组有4人因为副作用中途放弃实验，布地奈德组则无)。表明布地奈德和地塞米松均可有效预防急性高原病，且布地奈德的不良反应较少。

综上所述，低海拔人群急速到达2 500米及以上海拔容易出现的各种症状，包括AMS、HACE和APCE。目前为止，急性高山病的发病机制并不明确，现主要认为急性高山病是一种多因素疾病，其初始和发展都受遗传和环境因素的控制。根据荒野医学协会推荐：乙酰唑胺和地塞米松主要用于预防和治疗AMS和APCE；硝苯地平为预防HAPE的首选药物；沙美特罗主要与硝苯地平联合用药治疗具有复发性HAPE。其他药物如银杏、布洛芬、萘普生及螺内酯等虽然不是荒野医学协会推荐，但也可用于治疗AMS。