血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤的临床特点及治疗进展△

钱景荣，李文辉

哈尔滨医科大学附属肿瘤医院检验科，哈尔滨150081

血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（angioimmunoblastic T-cell lymphoma，AITL）是一种罕见的外周T细胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma，PTCL）亚型，仅占非霍奇金淋巴瘤的1%～2%，欧洲的发病率（28.7%）高于亚洲（17.9%）[1-2]。目前，尚不清楚AITL是否存在种族倾向，但AITL好发于老年患者，且没有性别差异，其特征性表现为淋巴结结构破坏伴高内皮血管及滤泡树突状细胞增生，临床侵袭性较强，诊断时往往已处于疾病进展期，常规化疗疗效不佳，预后极差[1]，尚无标准的治疗方案，也没有共识的生物学标志物对AITL患者的疗效和预后进行定期评估。随着对AITL细胞遗传学和分子生物学的不断深入研究发现，AITL可特异性表达滤泡辅助性T细胞（follicular T helper cell，TFH）表面的免疫表型，发生ras同系物家族成员A（ras homolog family member A，RHOA）G17V突变、表观遗传调节因子基因突变和T细胞受体（T-cell receptor，TCR）信号通路相关基因突变，采用造血干细胞移植和新型免疫分子药物治疗AITL，临床反应率较好，可明显改善患者预后。本文就AITL的病因、细胞遗传学、组织病理学、免疫表型、临床特征、治疗策略及预后因子等方面进行综述。

1 AITL病因

1.1 恶性TFH细胞起源

AITL起源于TFH，基因表达谱分析证实，TFH细胞与AITL细胞具有相似性[3]，TFH细胞的特征保留在AITL肿瘤细胞中，从而解释了AITL的主要病理学和生物学特征，包括B细胞增殖、滤泡树突状细胞网状增生及免疫功能异常，其中TFH细胞可表达CXC趋化因子配体（C-X-C motif chemokine ligand，CXCL）发挥B细胞募集、激活和分化等作用。

1.2 肿瘤微环境

在AITL中，肿瘤细胞及其周围的免疫细胞等各种细胞，附近区域内的细胞间质、微血管及浸润其中的生物分子等可共同构成复杂的肿瘤微环境。TFH细胞释放的不同细胞因子可参与多种生物学过程，如白细胞介素（interleukin，IL）家族成员IL-8可参与血管生成过程，IL-6、IL-18可促进炎症的发生，IL-10可参与免疫抑制过程，IL-21、IL-10、转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）还可对其他T细胞亚群进行调控。此外，AITL患者的肿瘤微环境中还存在大量CXCL（CXCL2、CXCL9、CXCL13、CXCL14）和CXC趋化因子受体（C-X-C motif chemokine receptor，CXCR），如CXCR4、CXCR5、CXCR6等，但值得注意的是，由CXCL13刺激B细胞释放的淋巴毒素B可诱导滤泡树突状细胞的增殖。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及其受体在AITL患者肿瘤细胞、上皮细胞和树突状细胞中表达上调，从而促进血管生成及肿瘤进展。

1.3 感染

AITL发生与 EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）、人类疱疹病毒（human herpesvirus，HHV）、人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）、细菌和真菌感染有关，且这些病毒感染可能与免疫失调有关，表明AITL患者可能存在免疫功能缺陷和细胞毒T细胞活性降低等。此外，EBV和HHV-6可通过调控细胞因子、趋化因子和膜受体在AITL肿瘤微环境中发挥作用，促进AITL的进展，研究显示，EBV水平升高与AITL进展和B细胞克隆密切相关，值得注意的是，EBV阳性患者有发生B细胞淋巴瘤的可能，特别是弥漫性大B细胞淋巴瘤[4]。

2 细胞遗传学及分子生物学

2.1 细胞遗传学

传统的细胞遗传学研究表明，约75%的AITL患者伴有染色体数目和结构异常，最常见的是3q、5q、21q和X染色体三体型，以及6q常染色体缺失，基因组杂交研究发现，高达90%的AITL患者可出现染色体高频突变，包括22q、19q和11p11～q14染色体的增加及13q缺失[5]。约80%的AITL患者存在CD4+T细胞克隆，41%的AITL患者存在B细胞克隆[6]。此外，研究显示，约80%的AITL患者还存在TCR基因重排，大多数为TCRα/TCRβ链基因重排，少数为TCRγ/TCRδ链基因重排，10%～20%的AITL患者存在免疫球蛋白重链（immunoglobulin heavy locus，IGH）基因重排[7]。

2.2 突变

近年来，基因组学研究分析了诱导AITL潜在发病机制的遗传基因谱发现，RHOAG17V突变和表观遗传调控因子基因[如TET甲基胞嘧啶双加氧酶2（tet methylcytosine dioxygenase 2，TET2）、DNA甲基转移酶3α（DNA methyltransferase 3α，DNMT3A）和异柠檬酸脱氢酶2（isocitrate dehydrogenase 2，IDH2）]突变在AITL发病机制中发挥重要作用。此外，AITL患者还存在TCR等相关信号通路的基因突变，也为AITL的靶向治疗提供新依据。

2.2.1RHOA突变 约70%的AITL患者存在RHOAG17V杂合错义突变，RHOAG17V突变发生于CD4+T细胞中，可诱导TFH细胞分化，促进其增殖相关的诱导性共刺激分子（inducible costimulator，ICOS）的表达上调、磷酸肌醇3-激酶（phosphatidylinositide 3-kinase，PI3K）和促分裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）相关信号通路活化，表明RHOAG17V突变与TET2功能缺失突变共同促进了AITL发展[8]。

2.2.2 表观遗传调控因子突变AITL患者存在表观遗传调控因子突变，其中47%～83%为TET2突变，20%～30%为DNMT3A突变，20%～45%为IDH2突变，其中TET2突变在具有TFH表型T细胞淋巴瘤（AITL、滤泡性T细胞淋巴瘤和具有TFH表型的结节性外周T细胞淋巴瘤）中发生率更高[9]。研究发现，RHOA突变、TET2突变和IDH2突变具有较强的突变相关性，如在RHOA突变患者中同时也存在TET2突变，这些基因组合突变对AITL的发生发展可发挥重要协同作用[9]。

2.2.3 TCR信号通路相关基因突变 研究发现，约50%的AITL患者的TCR相关基因中存在互斥突变，其中14%为磷酯酶Cγ1（phospholipase C gamma 1，PLCG1）突变，9%～11%为CD28突变，3%～4%为FYN突变，5%为VAV1突变，7%为磷脂酰肌醇-3-激酶催化亚单位α（phosphatidylinositol-4，5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha，PIK3CA）突变，6%为β-catenin突变，6%为通用转录因子Ⅱi（general transcription factorⅡi，GTF2I）突变，3%为胱天蛋白酶募集域11（caspase recruitment domain family member 11，CARD11）突变，虽然尚未发现这些突变与AITL患者的临床特征或生存期有关，但发现TCR相关基因突变与早期疾病进展有关[10]。进一步研究发现，TCR信号通路过度激活可能促进肿瘤进展，而这一过程可能是由于基因融合实现，如CTLA4-CD28融合基因由CTLA4的细胞外结构域和CD28的细胞质区融合形成，该基因可将抑制信号转化为刺激信号从而促进T细胞活化，超过50%的AITL患者中存在基因融合变异[11]。此外，PLCG1突变、PI3K突变、PDPK1突变、GTF2I错义突变及MAPK信号通路的激活对AITL的发生发展也具有重要影响[12]。

3 组织病理学及免疫表型

3.1 组织病理学

在组织病理学方面，AITL患者的淋巴结结构被完全破坏，滤泡或生发中心消失，淋巴细胞异常增生及多形性细胞浸润，伴有独特的高内皮血管增生和滤泡树突状细胞不规则增生。此外，AITL患者的肿瘤T细胞占比较少，与霍奇金淋巴瘤的里-施细胞（Reed-Sternberg cell，R-S细胞）类似，仅占10%，多数是肿瘤细胞与反应细胞如小淋巴细胞、组织细胞、上皮样细胞、免疫母细胞、嗜酸性粒细胞和（或）浆细胞混合存在，值得注意的是，多数AITL患者的B细胞可通过原位杂交技术检测出具有活动性EBV感染，但恶性TFH细胞则不能检测出EBV感染[13]。

3.2 免疫表型

AITL可特征性表达TFH细胞表面的多种免疫表型，如CD3、CD4、CD10、CXCL13、CXCR5、CD154、程序性死亡受体1（programmed cell death 1，PDCD1，也称PD-1）、ICOS、信号淋巴细胞活化分子（signaling lymphocytic activation molecule，SLAM）相关蛋白（SLAM-associated protein，SAP）、B细胞淋巴瘤/白血病-6（B cell lymphoma/leukemia-6，Bcl-6）或c-Maf等，通常伴有CD5和（或）CD7的异常缺失，部分患者存在CD30或CD20异常共表达。CD3、CD4和CD10是TFH细胞的基本免疫表型，与CD10相比，细胞质CXCL13的表达情况对诊断AITL更具有特异性；CD21和CD23的表达可特异性显示出滤泡树突状细胞的不规则增生；约30%的AITL患者可表达CD30，且与治疗相关；此外，流式细胞免疫表型分析仪检测PD-1（CD279）和CD10的异常T细胞群的共同表达可辅助AITL的诊断，外周血中检测到细胞表面sCD3-/CD4+T细胞群和CD10的表达诊断AITL的阳性预测值较高（94%）[14]。由此可见，TFH细胞表面的免疫表型有助于区分AITL良性淋巴组织增生性疾病与具有TFH细胞来源的其他PTCL亚型，可明显提高AITL的诊断率[15]。

4 临床特征

AITL好发于老年男性，发病年龄多为65岁（中位数），确诊时通常已处于临床晚期，约70%的患者可出现B症状，1/3的患者伴有肝脾肿大，多达1/5的患者可累及2个以上的结外部位，皮肤病变是最常见的结外表现，其次还包括黄斑、丘疹、斑块或结节病变等，随着时间推移，皮肤浸润程度逐渐增加且逐渐出现淋巴细胞的异型性[16]。AITL早期，近70%的患者可出现淋巴瘤相关症状，如水肿、胸膜或腹膜积液、关节疼痛或冷凝集素综合征等；超过65%的患者在诊断时伴有贫血，10%～40%的患者表现出Coombs试验阳性自身免疫性溶血性贫血，60%的患者合并骨髓浸润；此外，部分AITL患者还伴有特殊的实验室指标异常，如30%～50%的患者可出现高丙种球蛋白血症（＞12 g/dl），偶尔合并单克隆血清免疫球蛋白增多、血清乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）水平升高及自身免疫标志物如类风湿因子、循环免疫复合物和抗平滑肌抗体阳性[17]。

5 预后因子

目前，探讨AITL的相关预后因子仍是临床研究的热点，AITL临床侵袭性较强，尽管存在个体差异，但AITL患者的总体预后较差，5年生存率仅30%[1]。临床采用国际预后指数（international prognostic index，IPI）评估患者预后的价值仍存在争议。AITL预后指数（prognostic index for AITL，PIAI）对AITL患者预后评估更有意义，包括年龄＞60岁、美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体力状况（performance status，PS）评分＞2分、累及结外部位＞2个、存在B症状、血小板计数＜150×109/L、贫血、纵隔淋巴结肿大、累及骨髓、血清β2微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG）＞3 mg/L、血清LDH水平＞200 U/L、免疫球蛋白 A（immunoglobulin A，IgA）水平＞4 g/L、PD-1高表达、磷酸化促分裂原活化的蛋白激酶1（phosphorylated mitogen-activated protein kinase 1，p-MAPK1）高表达、沉默信息调节因子1（silent information regulator 1，SRIT1）高表达可作为评价AITL患者预后不良的因素；此外，循环血EBV DNA表达水平也是AITL的预后评估重要因子[18]，基于上述预后因子构建的预后模型对AITL患者的预后进行评估似乎更有意义。

6 治疗策略

6.1 一线治疗

6.1.1 常规疗法 目前，环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松（CHOP）方案仍是AITL的主要一线治疗方案，尽管AITL患者对CHOP治疗方案的临床反应率较高，但由于复发率高，远期疗效较差。Vose等[19]的研究中，85%的AITL患者接受CHOP方案治疗，其中18.5%的患者5年无失败生存率（failure-free survival，FFS）仅为18%。因此，研究者不断尝试改善AITL的一线治疗方案，包括在CHOP方案中添加活性剂、基于CHOP诱导方案与自体外周血干细胞移植（autologous peripheral blood stem cell transplantation，ASCT）相结合。年轻的AITL患者通常采用CHOP方案联合依托泊苷治疗，疗效较好，一项德国非霍奇金淋巴瘤研究（DSHNHL试验）结果显示，与CHOP单独治疗相比，年龄＜60岁且LDH水平正常的AITL患者接受CHOP方案联合依托泊苷治疗，3年无事件生存率（event-free survival，EFS）明显提高（70%vs51%），尽管未观察到总体生存率的差异[20]。GOELAMS试验纳入了88例PTCL（其中17%为AITL）患者，比较CHOP方案与依托泊苷+异环磷酰胺+顺铂+多柔比星+博来霉素+长春碱/达卡巴嗪（VIP-rABVD）方案的临床疗效，结果显示，VIP-rABVD方案在提高EFS方面不优于CHOP方案，这两种方案2年EFS无明显差异[21]。

6.1.2 ASCT移植 为进一步改善基于CHOP方案的长期疗效，在AITL患者首次达到缓解时对其进行ASCT巩固治疗，可能使患者受益。如一项在纪念斯隆-凯特琳癌症中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center，MSKCC）进行的回顾性分析中，112例PTCL患者（其中49例AITL）接受ASCT移植，结果显示，4年总生存率和无进展生存率分别为68%和43%[22]。由此可见，CHOP方案联合依托泊苷治疗AITL首次缓解时进行ASCT巩固治疗，可能是PTCL包括AITL患者的合理治疗方案，但仍缺乏Ⅲ期临床试验数据的支持。

6.2 复发或难治性AITL

复发或难治性AITL患者的生存期仅有几个月，对这类患者的治疗始终是临床难点。对于年轻的复发或难治性AITL患者，同种异体干细胞移植可能达到治愈，Le Gouill等[23]研究纳入77例PTCL患者，采用异体干细胞移植治疗，其中11例为AITL患者，5年总生存率为80%；当患者计划异体干细胞移植且已确定捐赠者时，治疗方案包括异环磷酰胺+卡铂+依托泊苷（ICE方案）或地塞米松+阿糖胞苷+顺铂（DHAP方案），并在患者临床反应率较高达到缓解时进行异体干细胞移植，但这些治疗方案反应持续时间较短，病情控制时间较短[24]。大部分复发或难治性AITL患者往往由于年龄或在异体干细胞移植前出现疾病进展或未达到缓解和（或）对化疗耐药，很少适用异体干细胞移植。复发或难治性AITL患者不适合采用异体干细胞移植时，ICE或DHAP等方案的疗效往往较差，迫切需要新型抗肿瘤药物来实现较为持久的治疗效果。目前，美国食品药品管理局（FDA）批准用于复发或难治性PTCL（包括AITL）的3种新型药物分别为普拉曲沙、罗米地辛和贝利司他，因为尽管总反应率较低（8%、30%和46%），但未出现明显的不良反应，因此，患者可能通过持续治疗实现持久反应[25-27]。

6.3 新型治疗策略

目前，CHOP联合新药治疗AITL已成为一种新型治疗策略，已有临床试验对标准CHOP方案联合利妥昔单抗、贝伐珠单抗、贝利司他或阿仑单抗方案的临床疗效进行评估，但上述联合治疗方案的临床疗效与单独应用CHOP治疗相比并未得到明显改善。

6.3.1 组蛋白脱乙酰酶抑制剂 鉴于组蛋白脱乙酰酶（histone deacetylase，HDAC）在AITL中具有重要的活性作用，HDAC抑制剂（伏立诺他、罗米地辛、贝利司他和西达本胺）可能会使AITL患者受益。目前，一项正在进行中的Ⅲ期临床试验（NCT01796002）对罗米地辛联合CHOP方案与单独CHOP方案治疗AITL的临床疗效进行比较[28]。MSKCC进行的一项研究采用罗米地辛联合来那度胺+卡非佐米联合治疗，共纳入19例PTCL（包括7例AITL）患者，结果显示，AITL患者的客观反应率（objective response rate，ORR）为87%，明显高于其他PTCL患者的33%[29]，表明HDAC抑制剂对AITL具有潜在的治疗效果。

6.3.2 抗CD30抗体 超过1/3的AITL患者可表达CD30，本妥昔单抗可能是AITL的潜在有效药物。一项Ⅰ期研究采用本妥昔单抗联合环磷酰胺＋多柔比星＋泼尼松（CH-P）方案治疗26例CD30阳性表达的PTCL（2例AITL）患者，结果显示，总ORR为100%，完全缓解（complete response，CR）率为88%[30]。基于此，另一项正在进行的随机、双盲Ⅲ期ECHELON-2临床试验（NCT01777152）比较本妥昔单抗+CH-P方案与CHOP方案治疗AITL的临床疗效，共纳入300例AITL患者，该研究可能对AITL的治疗产生重大影响。

6.3.3 去甲基化药物TET2突变在AITL中较常见，推测去甲基化药物可能在AITL的治疗中具有潜在价值。Horwitz等[31]采用5-氮杂胞苷治疗PTCL（包括12例AITL）患者，结果显示，总ORR为53%，AITL患者的ORR为75%，CR率为42%。基于此，另外两项临床试验正在进行中（NCT03161223和NCT01998035）。

7 小结与展望

AITL不仅生物学特性较为独特，治疗策略也较为特别，单药口服治疗或强化联合化疗治疗AITL的疗效往往不佳，常伴有原发性疾病进展或缓解持续时间较短。目前，尚无标准的治疗方案治疗AITL，未来将致力于研究标准CHOP或CHOP联合依托泊苷的新型的诱导方案与生物制剂联合治疗，以提高AITL患者CR率，使得更多患者从异体干细胞移植中获益并延长生存时间。此外，探讨AITL相关的预后因子仍是临床的热点领域，风险适应性的治疗策略也是一个值得研究的方向。