铂类敏感型复发性卵巢癌治疗的研究进展

2019-03-14黄肖肖李燕华

安徽医药 2019年6期

黄肖肖，李燕华

卵巢癌在妇科恶性肿瘤中位居第三位，75%的女性发现时已是晚期，且其早期发病时临床症状并不明显，5年内复发率高达60%～85%，预后较差。所以复发性卵巢癌的治疗效果和预后是妇科肿瘤医生面临的重要挑战。同时是否对铂类药物敏感的预测是其治疗效果及预后的重要特征之一。笔者于2017年5月对资料进行整理，现综述铂类敏感型复发性卵巢癌情况，以期为同行提供参考。

1 复发性卵巢癌定义

复发性卵巢癌一般分为复发和未控。复发即经治疗后达到临床完全缓解，但半年后再次出现肿瘤。未控即经治疗后达到临床完全缓解，半年内再次出现肿瘤，或经治疗后肿瘤持续存在。根据病人对铂类药物的敏感性，以初次治疗(达到临床缓解)停药后6个月为界，可将复发性卵巢癌大致分为铂类敏感型和耐药型[1]，铂类敏感型即在计划化疗停止后持续6个月以上复发。

1.1 影响复发的因素影响卵巢癌复发的因素有很多，近年来研究较热是MicroRNAs(miRNAs)(主要作用于转录后水平负性调控基因表达)，很多学者认为其是影响卵巢癌复发的决定性因素。也有学者[2]认为国际妇产科联合会分期是影响铂类敏感型卵巢上皮癌复发的重要因素，早期诊断可以降低复发率[3]。中国一项关于二期及以上卵巢上皮癌临床复发的相关影响因素分析表明：有腹水、低分化的晚期上皮性卵巢癌、且术前人附睾蛋白4(HE4)>400 pmol/L，术后2个月血清糖类抗原125(CA125)>35 U/L是术后复发的高危因素，应加强完善术后辅助治疗，降低复发风险，并严密随访，以便更早发现肿瘤复发[4]。故对于卵巢癌复发的因素要全面考虑，早期预防，提高预后。

1.2 复发的诊断复发的诊断要素包括：(1)肿瘤标志物升高，血清CA125是目前诊断复发性卵巢癌最常用的肿瘤标志物；(2)出现胸腹水；(3)体检触及肿块；(4)影像学检查发现肿块，磁共振成像(MRI)优于X线计算机断层(CT)、超声及体检等，但正电子发射断层显像(PET/CT)检查可以提高诊断复发的敏感性和特异性，较为常用；(5)发生不明原因肠梗阻，大多数晚期卵巢癌病人均死于肠梗阻；(6)腹腔镜下探查术，直观且准确率较高，但风险及创伤较大，较少使用。以上各项只要存在1项，即可考虑肿瘤复发；出现2项，肿瘤复发的可能性更大。肿瘤复发的诊断最好有病理报告的支持。

2 复发的治疗

2.1 化疗

2.1.1化疗时机的选择对于复发性卵巢癌究竟何时开始治疗比较恰当，目前尚无一致意见，需个体化分析。但大多数学者认为单纯血清CA125的上升并不能作为化疗的必要条件，但有研究结果表明，无论是单纯血清CA125 升高还是出现可测量的影像学病灶开始行化疗对病人2年内的生存期均无明显影响，且早期用药，可能导致较严重的不良反应。但对于持续性血清CA125升高的病人仍有行化疗的必要[5]。文献[6]研究了2005年1月至2016年12月342例卵巢上皮癌术后病人(296例未复发者和46例复发者)的血清 CA125值，并随访3 175例绝经后妇女病例和妇科恶性肿瘤术后病人603例的血清 CA125值，结果显示未复发的卵巢上皮性癌血清CA125病人的中位值为 8.9 U/mL，复发卵巢上皮性癌病人的血清CA125中位值为 29.7 U/mL；绝经后妇女则为 8.1 U/mL；妇恶性肿瘤术后病人为7.2 U/mL。如果术后卵巢上皮癌病人的血清CA125 值为10～35 U/mL，则表明有复发的相对风险。当血清CA125 值高于 10 U/mL，并不断增加，需要警惕，并应结合影像学检查 (例如PET/CT)。这一措施可以改善复发病人的预后，可以早期发现复发性病变并及时进行早期再治疗。

2.1.2静脉应用化疗药物的方案 (1)对于复发性卵巢癌单一药物治疗首选卡铂/顺铂。2016年美国国家综合癌症网络(NCCN)指南中其为治疗复发性卵巢癌的一线用药。(2)铂类联合药物方案。①大多数研究表明铂类敏感型复发性卵巢癌使用联合化疗方案较单一疗法可获得较高的缓解率，梁媛等[7]行Meta分析结果同样显示：卡铂为基础的联合化疗方案的无进展生存期(PFS)(HR=1.96，95%CI:1.69～2.29，P<0.001)和总生存期(OS)(HR=1.79，95%CI:1.15～2.81，P=0.010)优于卡铂单药方案。同时2016年NCCN指南推荐联合化疗方案首选包括卡铂+紫杉醇、卡铂+多西他赛、卡铂+吉西他滨、顺铂+吉西他滨等。②铂类+多西他赛。多西他赛为紫杉类药物，Liu等[8]研究表明：卡铂和多西他赛调控长链非编码RNA-PVT1，从而促进卵巢癌细胞对化疗药物的敏感性，这使其在临床中得到普遍应用。同时有研究表明铂类+多西他赛联合细胞生物学治疗复发性卵巢癌效果较显著，72例晚期复发性卵巢癌病人随机分为观察组和对照组两组，每组36例，对照组采用依托泊苷进行治疗，观察组采用多西他赛+卡铂+自体细胞免疫疗法进行治疗，观察并比较两组病人的治疗效果。结果观察组病人的治疗有效率为94.44%，对照组的治疗有效率为63.89%，差异有统计学意义(P<0.05)，且观察组病人的不良反应发生率更低，并发症发生率也更低，差异有统计学意义(P<0.05)[9]。③铂类+吉西他滨。吉西他滨主要适用于卵巢癌晚期或复发治疗的二线药物。Fujiwara[10]提出为了改善卵巢癌治疗的当前状况，需要更新药物的组合，吉西他滨是一种新型的药物，在铂类敏感型复发性卵巢癌的治疗中表现出一致的活性，毒副反应也较低。由于其与铂类类似物的临床协同作用，使吉西他滨联合铂类成为治疗铂敏感复发性卵巢癌的首选方案，进一步研究表明吉西他滨和其他药物，包括紫杉醇联合也是可行的。同时还有研究表明吉西他滨不仅可作为第二线的化疗药物，而且可作为第三线或更高级别的化疗药物治疗紫杉/铂耐药的复发性卵巢癌[11]。④铂类+抗血管生抑制剂(贝伐单抗等)。随着医学的发展，研究发现血管内皮生长因子参与调节肿瘤血管的生成、生长、迁移和侵袭，目前这项机制已成为各种癌症治疗的靶点，且血管内皮生长因子抑制剂在临床上已被用于多种癌症的治疗。Yi等[12]关于抗血管生成药物在复发性卵巢中的作用行Meta分析表明：抗血管生成药物改善了疾病病情的发展，血管内皮生长因子受体1、贝伐单抗和血管抑制剂组的总体存活率均提高。虽然抗血管生成药物可导致化疗副作用发病率升高，但这些大部分都是可控制的。同时Rossi等[13]在临床Ⅲ期实验研究中也表明贝伐单抗加入标准化联合化疗中治疗复发性卵巢癌可改善其无进展期的存活率，差异有统计学意义，但未改善其总体存活率。此外，贝伐单抗有效地改善了复发性卵巢癌病人的腹部症状，提高了生活质量。同时与贝伐单抗有关的不良反应(如高血压、出血、血栓栓塞、蛋白尿、延迟愈合和胃肠道反应)大多数可以得到充分控制。Gaitskell等[14]关于血管内皮生长因子抑制剂在卵巢癌的应用中得出：增加或维持贝伐单抗的标准化疗量可能降低新诊断的晚期卵巢癌疾病进展的风险，同时低剂量血管生长抑制剂可能降低复发性卵巢癌进展的风险，这充分证明了血管内皮生长因子抑制剂治疗卵巢癌的有效性和安全性。同时一项关于贝伐单抗联合TP方案治疗铂类化疗复发卵巢癌的临床疗效及安全性研究分析表明：选择34例敏感型复发性卵巢癌病人作为研究对象，所有病人均给予贝伐单抗联合紫杉醇和顺铂治疗。观察近期疗效、OS、PFS和化疗期间的不良反应发生率。结果完全缓解、部分缓解、疾病稳定、疾病进展的病人分别为3例、24例、5例和2例，相对危险度(RR)为79.41%，中位PFS为12.7个月，中位OS为26.2个月。白细胞减少、血小板减少、中性粒细胞减少、胃肠道反应、转氨酶升高、高血压、鼻出血、蛋白尿、周围神经病变、黏膜炎发生率分别为73.53%、20.59%、0.676 5、82.35%、47.06%、14.71%、5.88%、17.65%、29.41%和17.65%。结果表明贝伐单抗联合TP方案治疗铂类敏感型复发性卵巢癌可较好地缓解病情，改善病人的生存时间，且不良反应可控，安全性较好，具有临床推广价值[15]。⑤铂类+脂质体类(脂质体多柔比星脂质体阿霉素、紫杉醇脂质体等)。多柔比星脂质体+卡铂在铂类敏感型复发性卵巢癌临床治疗中的应用可以提高治疗的有效率，减少药物耐药的发生，临床应用及推广价值显著[16]。并且有研究显示铂类敏感型复发性卵巢癌病人通过多柔比星脂质体联合卡铂进行治疗的方法效果明显，病人耐药性好，这为临床应用提供了可靠的依据[17]。(3)聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)抑制剂。卵巢癌为病死率最高的妇科恶性肿瘤之一，复发后的中位PFS为12 ～18个月，故目前仍然迫切需要新的靶向治疗，以改善卵巢癌的临床预后。目前正在评估的许多靶向疗法中，最有希望的药物是抗血管生成剂和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂(PARP抑制剂)。特别是聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂可抑制肿瘤细胞的修复从而使其凋亡。现PARP抑制剂主要用于治疗高分化的卵巢癌或基因突变(BRCA1/2 突变)的复发性卵巢癌[18]。

奥拉帕尼是一种选择性的PARP1/2抑制剂，2016年NCCN指南中其作为靶向药物被用于复发性卵巢癌的治疗。奥拉帕尼单一疗法维持治疗的方案对铂类敏感型复发性卵巢癌整体生存率的影响分析中显示率，BRCA基因突变的铂类敏感型复发性浆液卵巢癌病人接受奥拉帕尼治疗后似乎有更长的整体生存期，有报道支持对其PFS同样存在益处。两者结合在一起,奥拉帕尼对BRCA基因突变的铂类敏感型复发性浆液卵巢癌的病人具有长期临床效益和耐受性[19]。文献 [20]关于奥拉帕尼对铂类敏感性复发性卵巢癌维持治疗的研究中随机指派病人接受奥拉帕尼(每日两次，每次剂量400 mg)或给予安慰剂(主要评价准则为无进展存活率)，结果表明奥拉帕尼维持治疗对铂类敏感、复发、高分化的浆液性卵巢癌病人的无进展存活率有显著改善，但中期分析显示没有整体生存效益。近年来也有研究表明BRCA1突变和治疗铂类敏感型卵巢癌的复发有着密切的关系。功能突变的基因在同源重组通路上，特别是 BRCA1 和BRCA2，可以更好地预测病人对铂类药物的敏感度，更好地提高生存率，在铂敏感复发卵巢癌病人中，BRCA 突变是第一个基因定义的靶向治疗预测标记，因此最有可能使病人受益的方法是采用 PARP抑制剂治疗，如奥拉帕尼。同时在对BRCA1和BRCA2基因系和体细胞突变对铂敏感的复发性卵巢癌的维持治疗的研究中得到结论：PARP抑制剂在BRCA突变的铂类敏感性复发性卵巢癌病人中表现最为活跃。在没有BRCA突变的铂类敏感型复发性卵巢癌中，贝伐单抗目前似乎是最佳的选择[21]。

尼拉帕尼(Niraparib)是一种 PARP1和 PARP2抑制剂，有学者已经进行了一期剂量-上报试验研究[22]。Kanjanapa等[23]关于尼拉帕尼在复发性卵巢癌中应用目前有了1级的有效证据：从对照组的第三阶段试验使用尼拉帕尼维持治疗铂敏感性复发性高分化浆液性卵巢癌(铂类为基础的化疗完全或部分反应)，结果显示尼拉帕尼改善了所有接受病人的PFS。特别是 BRCA1/2 突变病人的益处最大，其次是高分化的肿瘤。

Mirza等[24]研究表明在接受尼拉帕尼治疗铂敏感复发性卵巢癌病人中，无进展存活率的中位数比安慰剂组病人明显更长，但无论其是否存在 BRCA 突变，均有中等骨髓抑制毒性。Ledermann[25]在关于PARP抑制剂在卵巢癌的应用中总结为：PARP抑制剂对携带BRCA1/2高分化卵巢癌可延长其生存的无进展期，故BRCA 检测正在成为对卵巢癌女性的例行评价。

2.2 腹腔热灌注腹腔热灌注可以使化疗药物直接作用于腹腔内转移的病灶，较静脉化疗增加了药物作用于靶点时的药物浓度。Liu等[26]关于5 759次床边温热腹腔化疗的安全性回顾性分析中表明，床边腹腔热灌注(HIPEC)可作为辅助或姑息治疗恶性胸膜疾病或腹膜癌的技术，总体 HIPEC 相关的不良反应发病率很低。现在此项技术已经多次应用于姑息治疗晚期或复发癌症病人。

2.3 手术二次减瘤手术是治疗复发性卵巢癌的另一种治疗手段，手术时机及手术方式的选择至关重要。

2.3.1手术时机术前影像学检查重要性：术前90 d内接受了葡萄糖 PET/CT 检查，反映肿瘤代谢性的葡萄糖PET指标与复发性卵巢癌病人的最佳二次减瘤手术时机和无进展存活率有关[27]。

2.3.2手术方式 Nezhat等[28]关于腹腔镜下复发性卵巢癌减瘤术安全性和有效性进行了研究，表明大多数复发的病人几乎没有机会长期带病生存，然而，较少侵入性治疗可能会改善他们的生活质量，而不危及他们的生存，并表示运用腹腔镜行二次减瘤术在复发性卵巢、原发性腹膜或输卵管癌等在技术上是最佳的、可行的。此外，完整的二次减瘤结合进一步的辅助治疗，可以改善复发病人的临床预后。但在选择二次减瘤术病人时，最重要的术前因素是无疾病间隔和前次减瘤的成功。同时文献[29]讲到联合包括减瘤手术(消除所有的宏观疾病)和HIPEC化疗可有效地延长生存期。腹腔化疗作为辅助治疗，已表明对于复发性卵巢癌病人的生存受益。这使二次减瘤术和 HIPE成为复发性卵巢癌一线、二线治疗的重要手段，同时它作为二线治疗，可以通用于铂类耐药和铂敏感的情况，但选择病人的条件至关重要。Dogan等[30]关于减瘤术后+温热腹腔化疗治疗复发性成人颗粒细胞瘤1例报道中谈及，对于成年人颗粒细胞瘤，减瘤术和 HIPEC联合应用，是一个合理的治疗方案，但应局限于腹腔内，这对于复发性上皮性卵巢癌存在借鉴意义。

对复发性卵巢癌选择合适的病例再次进行肿瘤细胞减灭术具有一定的临床意义，但二次减瘤术未得到普遍应用，主要由于手术的指征和时机尚存有争议，同时复发性卵巢癌二次减瘤术困难而复杂，风险较高，创伤较大且对术者操作技能要求较高。

2.4 放疗放疗已应用于大多数恶性肿瘤的治疗，王春丽[31]研究复发性卵巢癌放射治疗中抽取34例给予放射治疗，总有效率为79.41%(27/34)；不良反应发生率为32.35%(11/34)，卡氏功能状态评分标准改善例数为19例(55.88%)。结果表明放疗可明显改善病人生活质量，效果显著，值得推广。