利伐沙班、达比加群酯和华法林用于高龄非瓣膜性房颤病人抗凝治疗的有效性和安全性对比研究

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心房颤动是临床上常见的快速心律失常，该病的主要危害是增加脑卒中风险[1]。近年来，该病的致死率及致残率均较高，同时具有较高的血栓栓塞发生率[2-3]。因此，选择合理的抗凝药物预防血栓栓塞性并发症显得尤为重要。华法林为首个应用于临床的口服抗凝药物，但由于剂量变异性大，治疗窗窄，药物相互作用多，需要监测其凝血酶原国际标准化比值(INR)，会引起大量的不良反应，导致出血事件发生率较高[4]。有研究表明，利伐沙班、达比加群酯均可以显著提高高龄非瓣膜性房颤病人抗凝效果[5]。利伐沙班作为新型的Xa因子抑制剂，达比加群酯作为一种新型非肽类凝血酶原抑制剂，具有血药浓度稳定、起效快、药物相互作用少等优点，无须检测其凝血INR，可以有效地预防血栓栓塞的形成[6]。本研究对利伐沙班、达比加群酯和华法林用于高龄非瓣膜性房颤病人抗凝治疗的有效性和安全性进行了观察，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2014年7月—2016年9月于我院接受治疗的180例高龄非瓣膜性房颤病人作为研究病例。所有病人均符合高龄非瓣膜性房颤的相关诊断标准[7]。整个研究均在病人及其家属同意并签署知情同意书下进行。病人均无严重的心、肝、脑等系统性疾病。将所有病人随机分为研究1组、研究2组和研究3组。研究1组60例，男32例，女28例；年龄71～82岁；研究2组60例，男33例，女27例；年龄72～84岁。研究3组60例，男31例，女29例；年龄70～83岁。3组年龄、性别、体重、吸烟等一般资料对比，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。详见表1。

表1 各组临床资料比较(±s)

注：3组各项比较，P>0.05

1.2 方法 研究1组给予利伐沙班(国药准字H20094228，大连汉方药业有限公司 86901108000094)治疗，具体措施为：每片10 mg利伐沙班，2片/次，1次/日口服(肌酐清除率为30～50 mL/min的病人，每次15 mg，1次/日)；研究2组给予达比加群酯(国药准字H20094043，北京嘉事大恒制药有限公司 86909198000529)进行治疗，具体措施为：每粒150 mg的达比加群酯，1粒/次，2次/日口服；研究3组病人给予华法林(国药准字H20063317，北京万生药业有限责任公司8601059604590)进行治疗，具体措施为：每片2.5 mg华法林，初始剂量1片/次，1次/日口服，根据INR进行增加剂量，每次增加0.5 mg，直到INR稳定为止，将最后稳定时的剂量作为长期维持剂量。所有病人均服用12周。

1.3 观察指标 治疗前后各组血糖以及肝肾功能指标(肌酐、尿素氮、转氨酶、三酰甘油及总胆红素)及出血事件和栓塞事件发生率、不良反应(消化不良、失眠、呼吸困难、眩晕、恶心呕吐、头痛、皮疹)发生率，并比较3组应用抗凝药物后凝血指标、不良反应发生率等。

2 结 果

2.1 各组血糖及肝肾功能指标比较 治疗前，3组血糖、肌酐、尿素氮、转氨酶、三酰甘油及总胆红素等水平均基本相当，3组比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，3组血糖、肌酐、尿素氮、转氨酶、三酰甘油及总胆红素等水平均基本相近，3组比较差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表2。

表2 各组血糖及肝肾功能指标比较(±s)

2.2 各组出血事件和栓塞事件发生率情况 研究1组与研究2组的出血事件和栓塞事件发生率均低于研究3组，组间比较差异均具有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

与研究3组比较，1)P<0.05

2.3 各组应用抗凝药物后凝血指标比较 研究1组及研究2组凝血酶时间(TT)、纤维蛋白原(FIB)、血浆凝血酶原时间(PT)水平均稍优于研究3组，组间比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；研究1组及研究2组INR、部分凝血活酶时间(APTT)水平均优于研究3组，组间比较差异均具有统计学意义(P<0.05)。详见表4。

表4 各组应用抗凝药物后凝血指标比较(±s)

与研究3组比较，1)P<0.05

2.4 各组不良反应发生率情况 3组消化不良、失眠、呼吸困难、眩晕、恶心呕吐、头痛等发生率，3组比较差异无统计学意义(P>0.05)；研究1组及研究2组皮疹发生率低于研究3组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表5。

表5 各组不良反应发生率比较 例(%)

与研究3组比较，1)P<0.05

3 讨 论

心房颤动是临床上常见的心律失常之一，该病主要是指丧失了规则有序的心房电活动，出现了快速无序的房颤波[8]。心房颤动由于心房丧失了节律性的机械收缩，从而导致舒张期左房血流速度出现了明显的下降，左房扩大，血流淤滞，左室心房功能出现障碍，导致纤溶系统和凝血出现失衡状态，增加了血栓栓塞的形成[9]。近年来，该病具有较高的发病率及病死率。因此需要采用合适的药物进行心房颤动治疗。临床上常采用华法林药物进行治疗，疗效佳[10]。华法林作为香豆素类抗凝剂的一种，其通过在体内抑制维生素K参与的凝血因子在肝脏合成，从而可以有效地预防血栓的形成[11-12]。本研究显示，华法林方案治疗后病人的TT、FIB、PT分别为(93.7±23.4)s、(2.9±0.7)g/L、(13.4±1.5)s，说明华法林方案可以提高病人的凝血效果。但由于其抗凝强度的稳定性较差，对于高龄病人，极易出现颅内出血事件的风险。华法林方案治疗后病人的出血事件发生率高达25.0%，栓塞事件发生率高达31.6%。

有研究表明，利伐沙班、达比加群酯治疗高龄非瓣膜性房颤病人抗凝效果较好，安全可靠[13]。利伐沙班作为一种新型高选择性的Xa因子抑制剂口服药物，其通过抑制因子Xa来中断凝血瀑布的内外源性途径，从而达到抑制凝血酶的产生[14]。本研究显示，利伐沙班方案治疗后病人的TT、FIB、PT分别为(98.4±26.2)s、(2.3±0.4)g/L、(12.8±1.3)s；同时该药剂具有稳定的抗凝效果，药物与食物之间无反应，药物间相互作用较少，从而降低了出血事件发生率，利伐沙班方案治疗后病人的出血事件发生率仅为11.7%，显著低于华法林方案。达比加群酯作为一种直接凝血酶抑制剂，可以直接结合于纤维蛋白特异结合位点，阻止了纤维蛋白原分解为纤维蛋白，阻断凝血瀑布的最后途径，因此达到较好的凝血效果[15]。达比加群酯方案治疗后病人的TT、FIB、PT分别为(97.3±25.9)s、(2.5±0.6)g/L、(12.7±1.5)s，说明达比加群酯方案具有较好的凝血效果。此外，达比加群酯也具有稳定的抗凝效果，药物间相互作用较少，从而也大幅度降低了出血事件的发生率[8]。达比加群酯方案治疗后病人的出血时间发生率仅为10%，显著低于华法林方案。

综上所述，利伐沙班、达比加群酯和华法林用于高龄非瓣膜性房颤病人抗凝效果均很好，疗效相当；利伐沙班和达比加群酯的出血事件发生率相当，均低于华法林方案。