肺腺癌患者临床参数与血清标志物的相关性分析

刘 畅，赵晓珍，白月琴，王中奇，邓海滨，徐振晔

(上海中医药大学附属龙华医院肿瘤科，上海 200032)

原发性肺癌(以下简称肺癌)现居恶性肿瘤发病率的首位[1]，目前腺癌仍是肺癌中最主要的病理类型[2]。血清肿瘤标志物(tumor marker, TM)是肺癌临床诊治中重要的参考依据，多种TM联合检测能提高其早期诊断的敏感度和特异度[3]，且CRP与TM的联合检测更能提高早期肺腺癌检出率[4]。尚未有研究结合患者基本的临床参数分析其与TM及CRP的相关性。本研究通过回顾性分析199例肺腺癌患者病例资料及患者血清CEA、CA153、CA125、CA50、CA19-9、CYFRA21-1、CRP指标与患者性别、年龄、临床分期、肿瘤原发左右肺侧位置的相关性，旨在系统结合患者基本的临床参数，回顾性分析可能导致肺腺癌发生及进展的相关危险因素，为肺腺癌的早期诊断及临床治疗提供较为全面的参考依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

检索上海中医药大学附属龙华医院计算机住院管理系统2014年4月1日—2016年6月1日，肿瘤二科首次住院的肺癌患者病例资料。所有患者经影像学检查和病理确诊为肺腺癌，均保证病理类型明确、静脉血清各项检测指标完整、病史真实可靠。将其中病理类型尚不明确、病理诊断为非腺癌型、临床参数或血清检验结果不完善、以及有其他伴随疾病，如： 急性心肌梗死、脑血管病、免疫系统疾病、血液系统疾病等，并且在过去3个月内使用抗生素或糖皮质激素等药物的患者资料剔除，共199例入选。

1.2 方法

收集并记录患者的姓名、性别、年龄、临床分期(UICC第8版肺癌TNM分期标准)、肿瘤原发部位以及静脉血清标志物： CEA、CA153、CA125、CA50、CA19-9、CYFRA21-1和CRP检验结果，以上检验项目收录的数据均为患者入院后的首次检测结果。对所有资料进行整理，并纳入统计学分析。

纳入研究的患者病例中，所有检验结果均由龙华医院检验科提供，研究期间采用的仪器、设备、试剂盒来源明确。检验方法： 取患者清晨空腹静脉血3mL，2h分离血清，用于测定生物化学项目，并严格按照操作说明对患者血清CEA、CA153、CA125、CA50、CA19-9、CYFRA21-1、CRP等指标进行测定。其中CEA、CA153、CA125试剂盒购自雅培公司，CA19-9试剂盒购自新产业公司，指标检测均采用化学发光法；CA50、CYFRA21-1试剂盒(Cobas602)购自罗氏公司，采用电化学发光法检测；CRP试剂盒购自国赛公司(ARISRO)，采用免疫比浊法检测。

1.3 统计学处理

将收集好的临床病例数据用Excel表录入，按照性别、年龄、分期、左右侧等因素分组，并采用SPSS 21.0统计软件，在单因素分析结果差异具有统计学的基础上，进行有序多分类Logistic回归模型构建。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般资料

199例肺腺癌者中，男性78例(39.20%),女性121例(60.80%)；年龄≤50岁共11例(5.5%)，51～60岁共57例(28.65%)，61～70岁共98例(49.2%)，71～80岁共28例(14.1%)，>80共15例(2.5%)；TNM分期Ⅰa期患者66例(33.17%)，Ⅰb期患者30例(15.08%)，Ⅱa期患者7例(3.52%)，Ⅱb期患者8例(4.02%)，Ⅲa期患者14例(7.04%)，Ⅲb期患者16例(8.04%)，Ⅳ期患者58例(29.15%)；肿瘤分布在左肺85例(42.71%)，右肺114例(57.29%)。

2.2 单因素检验结果

将7项血清标志物分别与199例肺腺癌患者的性别、年龄组、分期、肿瘤原发肺侧4项临床参数进行单因素分析。单因素结果显示： 血清CEA、CA153、CA125、CYFRA21-1指标在男性和女性患者中，差异具有统计学意义(P<0.05)；血清CEA、CYFRA21-1指标在不同年龄患者中，差异具有统计学意义(P<0.05)；7项血清指标在不同分期中的比较差异均有统计学意义(P<0.05),见表1。7项血清指标在肿瘤原发左右肺部位不同的患者间比较，差异均不具有统计学意义(P>0.05)，因此本项临床参数将不纳入Logistic回归分析。

表1 各血清指标与肿瘤原发位置间的差异

2.3 Logistic统计结果

2.3.1 6项指标与TNM分期具有相关性 在单因素分析结果的基础上，将所有血清指标以及患者性别、临床参数等多分类变量纳入Logistic回归，统计结果显示，在199例肺腺癌患者的血清指标中，CYFRA21-1、CRP含量的高低与患者的临床TNM分期均具有显著的相关性，即血清中较高的CA153、CA125、CA50、CA19-9、CYFRA21-1、CRP指标含量，提示了患者相对较高的临床分期，见表2。

表2 各血清指标与性别、年龄、分期的相关性

2.3.2 CEA与性别、年龄、TNM分期无相关性 199例肺腺癌患者血清中CEA指标含量与患者性别、年龄、分期、和肿瘤所分布的左、右侧的关系无统计学意义(P>0.05)，见表2。认为肺腺癌患者性别、年龄、分期的差异，不是导致其CEA水平增高的相关危险因素。

2.3.3 CYFRA21-1、CRP与性别相关 199例肺腺癌患者血清CYFRA21-1、CRP指标含量与性别相关(OR=1.24，P=0.0025，OR=1.081，P=0.0145)，差异具有统计学意义(P<0.05)。肺腺癌女性患者血清中CYFRA21-1、CRP指标明显高于男性，分别为男性的1.240倍和1.081倍，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

3 讨 论

血清肿瘤标志物不仅是肺癌早期辅助诊断和鉴别诊断的重要指标[5-7]，也是检测治疗反应和早期复发的参考依据，但患者的一些基本临床参数是否对其血清标志物的升高或异常产生了影响却一直未被揭示。王鹏[8]研究表明CEA、CA125、CA50在肺腺癌组的阳性率高于鳞癌组，且术前CEA、CA125、CA50、CYFRA21-1等多种肿瘤标志物阳性水平与临床分期呈正相关，孙红梅等[9]证明了CEA与临床分期呈正相关性，Gao等[10]发现在所有接受EGFR-TKI治疗的患者中，血清CEA水平随疾病进展而升高(P<0.05)。吕艳玲等[11]的研究表明，血清基础CEA水平与非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)患者的病理类型、性别具有相关性，与年龄、分期等均无明显相关性。本研究仅对病理类型为肺腺癌患者的资料分析，其CEA指标与性别、年龄、分期及肿瘤所在左右肺位置无明显相关性，导致不同结果的原因可能与患者临床参数资料构成比例不同有关。

徐莉等[12]研究表明，CA125作为预后临床指标的特异度达到87.6%，认为血清CA125可作为晚期NSCLC的独立预后参数。Ying等[13]认为CA125和CEA均与分期相关，Kaplan-Meier生存分析显示，与CA125或CEA指标正常的患者相比，CA125或CEA升高的患者疾病进展较快、总生存时间较短，多变量Cox分析显示，升高的CA125具有显着更高的复发风险(HR： 1.76，P=0.001)和死亡率(HR： 1.80，P<0.001)，CA125和CEA在疾病进展中起重要作用，而CA125可以作为NSCLC患者预后的独立预测指标。李林等[5]的研究中发现，部分肺良性疾病患者CA125水平会同肺癌患者一样升高，在肺腺癌患者中CA125检出率可达到46.15%，Diez等[14]发现术前血清CA125是确定术后肿瘤复发风险高的患者的预后因素，而张雁等[7]的研究发现CA125、CYFRA21-1在肺癌III、IV期患者的阳性检出率高于I、II期，但这些研究中均未表明CA125与腺癌患者临床分期的关系。

Abdallah等[15]认为血清CA19-9是晚期NSCLC的可靠标志物，而Sato等[16]通过病理分析认为CA19-9的高表达与恶性特征如血管侵袭，胸膜浸润，癌侵袭因子和粘蛋白产生相关，且CA19-9和CYFRA21-1是晚期肺腺癌患者的独立预后标志物。倪军等[17]研究发现，CEA、CYFRA21-1对腺癌有一定的诊断价值，但敏感性较低(45.76%、32.20%)，早期与晚期肺癌患者血清CYFRA21-1差异有统计学意义(P=0.000)，分析其分期发现在IV期患者CYFRA21-1表达水平最高，认为CYFRA21-1浓度可随病情进展而升高，这与本次研究结果认为CYFRA21-1的高含量预示了腺癌患者的更高分期基本一致。

有相关研究[11]表明肺腺癌组织中CRP的高表达与较高的术后复发率及较差的生存率相关，NSCLC术前CRP水平的升高是预后的独立危险因素[18]，而本研究进一步证实女性腺癌患者的血清CYFRA21-1、CRP水平明显高于男性，且均与分期呈正相关，对今后临床中利用不同性别腺癌患者的血清CYFRA21-1、CRP指标的高低差异预示不同的分期提供了可能性。

基于以往的研究[19]证实，左右结肠在胚胎来源、解剖结构、生理功能方面各不相同，左右结肠癌在临床特征、治疗方案、预后、转移机理等方面均存在差异。古代中医学理论认为“肺与大肠相表里”，现代研究也证实二者可以在生理上相互影响，病理上相互作用[20]。因此在本次研究中，进行了对肺腺癌原发左右侧部位与血清标志物相关性的初探，其统计结果虽无差异，但可能与该研究样本量较小、病理类型较为单一有关。对肺癌不同的原发部位是否在临床特征、治疗和预后方面有差异，仍需要用更全面、权威的分析方法来证实。

本研究基于以往对于单项血清标志物或多项联合检测在肿瘤诊断、治疗过程中的作用基础，又将患者的基本临床参数与其各项血清检验指标进行了相关性分析，试图应用回顾性的科研模式探索更多导致肺腺癌发生发展的因素。虽然本研究依然存在样本量较小、临床参数类型较少、研究周期较短等不足之处，但在研究目的和方法上都提出了崭新的思路。未来将结合患者分子病理检查、基因突变检测以及不同治疗方式对预后的影响与患者血清肿瘤标志物的相关性，指导临床诊断及疗效判断，为肺腺癌临床诊治提供参考依据。