骨髓瘤性胸腔积液6例临床分析

应双伟 胡敏利 邵燕萍 郭群依 罗文达

多发性骨髓瘤（MM）是一种以骨髓中克隆性浆细胞异常增生为特征的疾病，目前在血液系统恶性肿瘤的发病率位居第二[1]。MM的病灶多局限于骨髓，约13%的患者在病程中出现不同程度的髓外侵犯[2]。骨髓瘤性胸腔积液（MPE）作为一种少见的髓外并发症，其发生率＜1%，一旦出现往往预示不良预后[3]。笔者回顾性分析了我院收治的6例MM合并MPE患者的临床表现、治疗及转归，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 2010年10月至2018年7月我科收治的387例MM患者中，共有6例合并MPE，其中男3例，女3例，年龄39～82岁，中位年龄69岁。1例为初诊时发现；余5例MPE发生于难治复发阶段，MPE发生距MM初诊时间为0～39个月，中位时间17.5个月。5例患者中，2例初期治疗缓解后复发，1例自体骨髓移植1年后复发，2例为难治患者。分型：IgA、λ轻链型1例，IgG型1例，λ轻链型2例，κ轻链型1例，不分泌型1例。Durie-Salmon分期系统分期：ⅢA期4例，ⅢB期2例；国际分期系统（ISS）分期：Ⅱ期2例，Ⅲ期4例。4例MM存在包括肋骨、胸骨、肩胛骨、胸椎等胸廓骨骼一处或多处虫蚀样改变，余2例未见。MM诊断标准参照中国多发性骨髓瘤专家共识；MPE主要依据胸腔积液脱落细胞学和（或）流式细胞术（FCM）检测来诊断。治疗前评估全血细胞计数、肝肾功能、电解质、血清及尿液免疫球蛋白、血尿免疫固定电泳、β微球蛋白、超敏C反应蛋白；行骨髓检查以诊断及评估MM；行超声、肺部CT检查，行胸腔积液的常规、生化、脱落细胞形态学、FCM检查以诊断及评估MPE；参照欧洲骨髓移植协作组（EBMT）标准行疗效评估[4]。

1.2 胸腔积液部位及性质 6例患者中，左、右胸腔积液各1例，余4例均为双侧，B超提示积液均为中大量。胸腔积液颜色表现为淡黄色至深黄色，李凡他试验均阳性，有核细胞计数 460（110～800）×106/L，总蛋白 22（19.8～34.5）g/L，乳酸脱氢酶 188（110～551）U/L，腺苷脱氨酶10（4～39）U/L。6例胸腔积液脱落细胞检测均找到骨髓瘤细胞，其中4例行胸腔积液FCM分析，通过参照骨髓中骨髓瘤细胞的免疫表型特点，检测出胸腔积液中的同样表型[CD38+/CD138+/CD56+/CD19-]表达的骨髓瘤细胞分别占有核细胞数的2.2%，14.3%，58.7%，88.5%。

1.3 6例MPE患者的临床特点、治疗方案及生存情况 见表1。

1.4 治疗及预后 6例MM患者中位OS为22.5（9～40）个月，MPE出现后的中位OS仅2.5（1～9）个月。1例患者既往治疗达到部分缓解（PR），中断治疗5个月后出现MPE，应用DECP方案化疗2个疗程，MPE持续存在，最终死于原发病进展；1例既往DVD方案化疗联合自体造血干细胞移植，疾病达到完全缓解（CR），但8个月后提示疾病复发，行RVD方案化疗中出现MPE，MPE持续存在，最终死于呼吸衰竭；1例既往PTD、PCD方案化疗疗效欠佳，出现MPE后行VAD方案1个疗程后MPE完全吸收，后继续行VAD方案4个疗程，但疾病进展为浆细胞白血病，再发MPE，改RD方案治疗2个疗程，疾病仍进展，最终死亡；1例患者全身多发髓外组织浸润，既往多次较高强度化疗后，疾病一度得以控制，但缓解期逐渐缩短，当出现MPE时，已难以耐受强化疗，接受RVD方案1周期后疾病快速进展，最终死于呼吸循坏衰竭；1例患者疾病进展中接受RVD方案化疗，治疗过程中出现MPE，RVD再治疗2个疗程，MPE未控制，疾病进一步恶化；1例患者初诊合并MPE患者接受MPT方案化疗4个疗程，MPE明显吸收，后未再来院化疗，5个月后再发MPE，死于呼吸衰竭。

表1 6例MPE患者的临床特点、治疗方案及生存情况

2 讨论

约6%的MM患者在病程中出现胸腔积液，常见病因包括充血性心功能不全，慢性肾功能衰竭，低蛋白血症，肝硬化，肺动脉高压，肺炎旁胸腔积液，结核性胸腔积液等，而MPE的发生率不到1%[3，5]，本中心MPE发生率约1.55%，略高于既往报道。至今国外文献约150例MPE报道，中位发病年龄62岁，男女比例1.7∶1，以单侧多见，约占60%，且近半数患者胸腔积液超过胸腔的2/3[6]。MM以IgG型最为常见，约50%，其次IgA（20%），轻链（20%），而 IgD，IgE，IgM 及双克隆型不到 10%[7]。尽管如此，文献报道IgA型MM具有最高的MPE发生率，紧接着是IgD和IgG，原因可能与IgA型具有更高的13号染色体缺失发生率以及IgD型具有更高的髓外侵犯率有关[3，7-8]。本文因病例数的限制，难以说明MPE在不同MM亚型中的发生率。

MPE的发生机制尚不明确，目前认为由骨髓瘤细胞浸润胸膜或其周围组织器官继而累及胸腔导致[3，9]。一项含57例MPE的回顾性研究[10]发现近半数患者存在胸腔骨骼、肺或胸壁的浸润，从而进一步证实以上观点。本文报道的6例患者中4例（66.7%）存在胸腔骨骼不同程度的浸润破坏，与以上报道相符。传统MPE诊断依据主要基于以下几点[11]：（1）胸腔积液电泳证实有单克隆蛋白成分；（2）胸腔积液脱落细胞找到骨髓瘤细胞；（3）胸膜组织活检或尸检得到组织学证实。由于胸膜活检的有创性、胸腔积液脱落细胞数量的限制性及潜在体外凋亡的影响，降低了MPE的阳性检出率，而近年来FCM的应用恰弥补该项缺陷[12-13]。本文中4例患者采取细胞形态学联合FCM明确了MPE的诊断，同时FCM在后期治疗评估中也起到了重要的作用。

MPE常为MM自然病程的晚期表现或者是疾病进展的征象，往往提示着不良预后[10]。MPE一旦出现，中位OS仅4个月（3～50个月），显著低于Ⅲ期MM的29个月的中位OS[3]；本文中6例患者中位OS为22.5个月，而发生MPE后中位OS仅2.5个月，表明MPE的发生往往意味着疾病终末阶段。但由于以MPE首发的MM的病例数的限制，目前难以建立MPE与MM预后较为准确的相关性。作为MM的一种少见并发症，MPE的治疗归根到底是针对原发病MM的治疗。系统化疗联合胸腔局部治疗是MPE主要的治疗原则。Kamble等[3]应用DECP方案联合胸膜固定术治疗既往行VAD方案化疗后出现MPE的7例患者，5例胸腔积液完全吸收，但是OS并未改善，即便其中4例在DECP的挽救化疗后序贯外周血造血干细胞移植，中位OS仅4个月，表明传统的化疗治疗未能改善MPE患者的生存。但随着硼替佐米、来那度胺等新药的应用，近年也有不少MPE成功治疗的案例报道，包括Iqbal等[14]应用VRD方案成功治疗1例MPE患者，随访1年病情稳定。Zhong等[12]应用以硼替佐米为基础的联合化疗治疗23例MPE患者，1例获得CR，10例获得PR，12例患者疾病进展（PD），中位无进展生存期（PFS）和OS分别为5.7个月和11.7个月，其中2例应用IL-2进行胸腔局部治疗后分别取得了CR及PR，OS近30个月。此外，也有通过静脉联合胸腔内注射硼替佐米治疗MPE取得较好疗效的案例报道[15]。但是MPE的总体治疗反应率仍不够理想，初期治疗有效的患者常常短期复发且生存较短。所幸的是，目前国际上已有数十种新药获批，包括二代蛋白酶体抑制剂（伊沙佐米、卡菲佐米），三代免疫调节剂泊马度胺[16]，针对CD38的单抗Daratumamab及细胞表面糖蛋白CS1的单抗Elotuzumab[17]等。除此之外，有研究者通过自体造血干细胞移植联合细胞免疫治疗1例经四线治疗复发的MM患者，最终获得流式残留病灶转阴的疗效[18]。相信新药及免疫治疗的涌现会不断克服MPE不良预后。

总之，MPE发生率低，诊断依赖于胸膜活检、胸腔积液细胞学或FCM，系统化疗联合胸腔局部治疗仍是目前主要治疗手段，但治疗反应率较低，预后极差，新药及细胞免疫治疗有望改善预后。