左西孟旦治疗老年扩张型心肌病合并肾功能不全患者的疗效和安全性分析

何浪 陈志平 陈宇宁 许峥贵 欣明花 钟诚 沈法荣

扩张型心肌病（dilated cardiomyopathy，DCM）是一类既有遗传又有非遗传原因造成的心肌病，可导致进行性收缩功能障碍、恶性心律失常、血栓栓塞甚至猝死，是心力衰竭的第三位原因。由于长期肾血流灌注不足，DCM患者易合并不同程度的肾功能不全，该类患者对抗心力衰竭治疗效果差。尤其是老年患者，一旦出现肾功能不全，心力衰竭进程加速，预后不佳。左西孟旦是一种新型的正性肌力药物，国外已有研究证实，左西孟旦不但增加心肌收缩力，同时能扩张外周血管，增加重要脏器血流灌注，改善肾功能[1]。为此，我们对左西孟旦治疗老年DCM合并肾功能不全患者的安全性和有效性进行了研究，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选择2015年12月至2017年12月在我院心内科住院的老年DCM合并肾功能不全患者32例，纳入标准：（1）年龄≥60岁；（2）超声心动图证实左心室收缩功能降低[左心室射血分数（LVEF）＜40%]，左心室舒张末期内径增加（女性≥50mm或男性≥55mm），纽约心脏协会（NYHA）心功能分级标准Ⅲ～Ⅳ级；（3）经冠状动脉造影或冠状动脉CTA排除冠心病、缺血性心肌病；（4）轻中度肾功能损伤，即肾小球滤过率（eGFR）30～90 ml/（min·1.73m2）。排除标准：（1）病毒性心肌炎、心脏瓣膜病、心包疾病、肥厚型心肌病或限制型心肌病扩张期等；（2）心源性休克、严重低血压（收缩压＜90 mmHg，1mmHg=0.133 kPa）、窦性心动过速（心率＞120次/min）、病态窦房结综合征或Ⅰ度以上房室传导阻滞；（3）肾病综合征、急慢性肾炎等肾脏病史。32例患者中，男18例，女 14 例，年龄 60～79（68.5±5.9）岁；NYHA 分级Ⅲ级21例，Ⅳ级11例。其中采用左西孟旦治疗的16例作为观察组，多巴酚丁胺治疗的16例作为对照组，两组患者年龄、性别、NYHA分级及利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、洋地黄类药物应用情况等一般资料比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表 1。

表1 两组患者一般资料比较[例（%）]

1.2 方法 两组患者在常规抗心力衰竭药物治疗基础上，观察组采用左西孟旦注射液（齐鲁制药有限公司）治疗，初始负荷量为 6～12μg/kg，静脉推注（＞10 min），随即以0.05～0.20 μg/（kg·min）静脉泵入，持续24h；对照组采用多巴酚丁胺（浙江瑞新药业股份有限公司）治疗，以5μg/（kg·min）静脉泵入，持续24h。两组用药过程中根据患者血压、心率情况调整剂量。两组患者治疗前均测定心率、血压、血浆N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）、血肌酐（Scr）、LVEF等指标，评估eGFR，用药期间均监测血压及心率，观察不良反应发生情况；1周后重复监测上述指标。

1.3 统计学处理 采用SPSS 18.0统计软件，正态分布的计量资料以表示，组间比较采用t检验，非正态分布的计量资料以中位数和四分位间距描述，组间比较采用秩和检验，计数资料采用百分率表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后各项指标比较 见表2。

表2 两组患者治疗前后各项指标比较

由表2可见，治疗前两组各项指标比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。治疗后观察组LVEF、Scr、eGFR水平明显高于对照组，NT-proBNP水平明显低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；两组患者治疗后血压、心率比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

2.2 两组患者不良反应发生情况比较 观察组患者不良反应发生率为18.7%（3/16），其中低血压2例、窦性心动过速1例，予以减慢泵入速度或暂停用药后改善。对照组不良反应发生率为12.5%（2/16），其中室性期前收缩1例、心率明显增快1例，减量后均缓解。两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

老年DCM常伴有不同程度的肾功能损害，可使心力衰竭患者病死率上升2倍。虽然近年来心力衰竭的诊治得到了长足的发展，但随着DCM进行性加重，老年患者对血管扩张药物及利尿剂不耐受或反应差，传统的正性肌力药如磷酸二酯酶抑制剂，长期应用增加心肌耗氧量，诱发心律失常；大剂量利尿剂的使用往往增加肾功能负担，因此其心力衰竭治疗是一个非常棘手的问题[2]。

左西孟旦是新一代钙离子增敏剂，在不提高心肌细胞内钙离子浓度的前提下，在心脏收缩期可以结合肌钙蛋白并改变其构象，稳定兴奋收缩偶联，最终增强心肌收缩力，即钙增敏作用；在舒张期与肌钙蛋白解离，钙增敏作用消失，不影响心肌的松弛。左西孟旦不仅通过开放血管平滑肌细胞的钾通道而扩张动脉，改善血流动力学，减轻心脏前后负荷，还能促进一氧化氮的合成，扩张冠状动脉，增加心肌氧供[1，3]。其最大临床应用优势是增加心肌收缩力的同时，不仅不增加心肌氧耗，还能改善心肌代谢[4]。基于上述机制，左西孟旦被推荐应用于DCM患者。但也有研究指出，左西孟旦虽能改善心力衰竭患者症状，但不能改善生存率及预后。本研究结果表明，左西孟旦治疗DCM的临床疗效优于多巴酚丁胺，且可明显改善患者的血流动力学及心功能。

针对老年DCM合并肾功能不全患者，本研究结果显示相对于治疗前及对照组，左西孟旦治疗后肾功能指标（Scr、eGFR）明显改善。这与目前国内外的研究报道相一致[5-6]。可能与以下机制有关：（1）肾脏灌注压（尤其是平均动脉压）的降低是促进肾功能恶化的重要因素。左西孟旦可激活肾入球小动脉血管平滑肌的ATP敏感性K+通道开放，导致细胞动作电位时程缩短，细胞膜超极化，抑制Ca2+内流，同时可激活Na+-Ca2+交换体将钙排出，使细胞内的Ca2+减少引起血管扩张，从而增加重要脏器（尤其是心脏和肾脏）血液灌注，如增加肾脏灌注可增加Scr及NT-proBNP的排出，保护肾功能[7]。（2）左西孟旦还可逆转血管紧张素Ⅱ介导的肾小球系膜细胞收缩，通过增加肾小球毛细血管表面积提高GFR[8]。

左西孟旦的不良反应主要表现为低血压和室性心律失常，而心力衰竭急性发作患者多为低血压状态或易于频发室性期前收缩。使用左西孟旦过程中，若患者出现低血压或室性心律失常，调整剂量或者同时予以多巴胺升压或胺碘酮改善心律失常治疗，通常可继续使用左西孟旦。本研究观察到左西孟旦不良情况发生率与多巴酚丁胺相似。

综上所述，与多巴酚丁胺相比，左西孟旦应用于老年DCM合并肾功不全患者，在改善心功能的同时，可改善肾功能，且不增加恶性心律失常，而血压和心率无明显异常，证实了其安全性及有效性。国内外指南已将其列为Ⅱa类（B级证据）[9]，为老年DCM并肾功能不全的治疗提供了更多选择。但本研究局限于样本量较少，且观察时间不长，远期效果及安全性有待于更大样本量延长观察时间以进一步证实。