SYK—白血病相关基因研究领域中的新分子

赵晶

摘要：白血病是来源于造血干细胞的恶性疾病，酪氨酸激酶Syk（Spleen tyrosine kinase）在B细胞受体，介导的白血病信号通路的发育和维持中起重要作用。白血病的生长和存活由BCR及其信号通路介导。目前，已相继研发针对通路的各种靶酶，Syk的抑制剂就是其中一种。该文对Syk在慢性淋巴细胞白血病，以及急性髓系白血病中作用的研究进展做一综述。

关键词：慢性淋巴细胞白血病；急性髓系白血病；Syk；靶向抑制剂

白血病（leukemia）是一类来源于造血干细胞（Hematopoietic stem cells，HSC）的恶性疾病，俗称“血癌”。白血病是一类造血干细胞的恶性克隆性疾病。其克隆中的白血病细胞增殖失控，分化障碍，凋亡受阻，而停止在细胞发育的不同阶段。在骨髓和其他造血组织中的白血病细胞大量增生累积，并浸润其他组织和器官，而正常造血受抑制。近年来发现一种新的酪氨酸激酶Syk（Spleen tyrosine kinase）是白血病产生中的重要抑制因子，对其相关研究越来越多，本文就Syk抑制剂在慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）作用及研究现状作如下综述。

1 SYK是一种非受体酪氨酸激酶

脾酪氨酸激酶（Syk）是蛋白酪氨酸激酶（PTK）家族中一员，是一种非受体酪氨酸激酶[1]，是包含细胞内免疫受体酪氨酸活化基序（ITAM）的的重要信号传导酶，参与自身免疫疾病发病机理的各种生物学功能[2]。是一种B细胞激活信号转导中重要的激酶[3]。Syk的分子量是72KD，是含有两个Src-同源性结构域（SH2）的酪氨酸激酶[4]，参与MAPK信号通路和PI3K信号通路来激活B细胞受体信号通路[5]。Syk是细胞内信号传递的中间者，把膜受体的激活信号像下游传递，对机体的炎症反应过程、过敏性疾病、血小板减少症以及某些恶性肿瘤和感染性疾病的发病具有重要意义。

2 SYk与慢性淋巴细胞白血病（CLL）的关系

慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种成熟B细胞的恶性肿瘤[6]，Syk介导的BCR信号通路很大程度上介导了CLL的发生、发展。Fostamatinib[7]等最早报道SYK抑制剂R406（或R788）可以破坏BCR介导的信号通路从而激发临床活性。随后研究发现R406对SYK的特异性有限，并且表现出对其他激酶的对抗作用。CLL可以伴随进行性或惰性临床病程，CLL中进行性疾病的一种表现是淋巴结病的发展，CLL细胞中BCR的IgH V区（IGHV）的突变状态和基因用途的研究不仅揭示了IGHV突变与临床病程之间的关系，而且还导致广泛jieshou BCR参与疾病的关键作用发病机制和临床表现。

3展望

实验技术的进步使人們已经能够在小鼠体内精确复制出现许多种人类白血病模型，这为全面了解白血病整个发生发展过程提供了必要的工具。要想最终战胜白血病，就必须回答好两个问题，一是起源在哪，二是什么途径是治疗干预的最佳靶点。现在Syk介导的BCR信号通路是目前白血病中很有前景的新的治疗靶点。现有的临床实验数据显示白血病患者对Syk抑制剂是相当敏感的，新药的出现促进了白血病的治疗，但随之也带来了许多新的问题。这些新药可以提高白血病患者的治疗，控制疾病的发展，然而单独使用这些药物时只有少数患者能够达到完全缓解。长期使用某个信号分子的抑制剂，可能会产生新的免疫系统调控失衡、合理的检测和系统分析会帮助我们发现此类生物剂最佳治疗效应[8]。因此，在关注这些靶点药物疗效的同时，亦应注意药物可能产生的不良反应。据报道Notch信号通路也可参与白血病的发生、发展、耐药及预后，所以研究对Notch信号通路相关分子的抑制剂有望帮助治疗白血病，我们期待更多研究资料的出现。

参考文献：

[1]SINGH R，MASUDA ES，PAYAN DG.Discovery and development of spleen tyrosine kinase（SYK）inhibitors[J].J MedChem，2012，55（1）：3614—3643.

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[3] Badolia R， Kostyak JC， Dangelmaier C， Kunapuli SP.Syk Activity Is Dispensable for Platelet GP1b-IX-V Signaling.Int J Mol Sci. 2017 Jun 9；18（6）.

[4] Buitrago L， Manne BK， Andre P， McKenzie S， Kunapuli S.Identification of novel Syk-independent functional roles of FcγRIIa in platelet outside-in signaling using transgenic mice expressing human FcγRIIa.Platelets. 2016 Jul；27（5）：488-90.

[5] Liu X， Yan Y， Bao L， Chen B， Zhao Y， Qi R.Ginkgolide B inhibits platelet release by blocking Syk and p38 MAPK phosphorylation in thrombin-stimulated platelets.Thromb Res. 2014 Nov；134（5）：1066-73.

[6]Spurgeon SE， Coffey G， Fletcher LB， Burke R， Tyner JW， Druker BJ， Betz A， DeGuzman F， Pak Y， Baker D， Pandey A， Hollenbach SJ， Sinha U， Loriaux MM.The selective SYK inhibitor P505-15 （PRT062607） inhibits B cell signaling and function in vitro and in vivo and augments the activity of fludarabine in chronic lymphocytic leukemia.J PharmacolExpTher. 2013 Feb；344（2）：378-87.

[7]Paiva C， Rowland TA， Sreekantham B， Godbersen C， Best SR， Kaur P， Loriaux MM， Spurgeon SEF， Danilova OV， Danilov AV.SYK inhibition thwarts the BAFF - B-cell receptor crosstalk and thereby antagonizes Mcl-1 in chronic lymphocytic leukemia.Haematologica. 2017 Nov；102（11）：1890-1900.

[8]张金燕，许贞书.Notch信号通路与慢性淋巴细胞白血病的研究进展.中国实验血液学杂志，2014；22（05）：1472～1475.