头孢呋辛钠结晶工艺分析

赖伟新

摘要：文章以头孢呋辛钠结晶工艺为研究对象，首先对头孢呋辛钠进行了概述，并简单分析了其作用，随后针对头孢呋辛钠生产发展现状及存在的问题进行了分析，最后着重对头孢呋辛钠结晶工艺进行了分析研究以供参考。

关键词：头孢呋辛钠；生产发展现状与问题；结晶生产工艺；

前言

头孢呋辛钠作为第2代头孢菌素，相对于第一代对于革兰氏阳性菌的抗性略为差一些，但对于革兰氏阴性菌的抗性作用显著增强，特别是对于部分厌氧菌有着显著的疗效，毒性更小，对于肾脏造成的影响也比第1代头孢菌素要小，主要应用于敏感菌所致的呼吸道感染、泌尿感染等，然而当下头孢呋辛钠在生产结晶工艺上依然存在一些问题，例如色级较低，稳定性差等，因此有必要对头孢呋辛钠结晶工艺进行分析，对于促进抗生素生产发展具有重要的意义。

一、头孢呋辛钠概述及作用分析

头孢呋辛钠又被称作头孢呋肟，英文名称为Cefuroxime Sodium，分子式：C16H15N4NaO8S，颜色为白色或微黄色，粉末状，味苦，无异味，具备一定的引湿性，易溶于水，微溶于甲醇，不溶于乙醇或氯仿。头孢呋辛钠属于内内酰胺类抗生素，优点众多，例如具备较强的抗菌活性，较低的毒性，广泛的疾病治疗适应性，良好的临床治疗效果等。与此同时，头孢呋辛钠作为第二代头孢菌素，具有第一代与第三代头孢菌素的优点，不仅对革兰氏阳性球菌有着较强的抗性，同时针对于某些革兰氏阴性球菌，也表现出非常好的抗菌活性，因此非常适合于革兰氏阳性或阴性细菌的混合感染治疗。

头孢呋辛钠基于上述种种优点，因此对各种因素引起的感染具有良好的治疗效果，例如呼吸道感染、耳鼻喉感染、脑膜炎感染等，同时对于淋病、妇产科疾病、败血症也有着非常好的治疗效果。头孢呋辛钠毒性较低，并且进入人身体后不会经肝脏进行代谢，因此不会对肝脏产生不利影响，与此同时，头孢呋辛钠以原形经过肾脏，并从尿液中排除体外，因此头孢呋辛钠不会对肾脏产生毒副作用非常微小，因此在具体用药上具有非常高的安全性，适合于对新生儿进行用药。

二、头孢呋辛钠生产发展现状及存在的问题分析

相对于西方国家，我国在头孢呋辛钠原料生产生本身就起步较晚，在2000年之前，头孢呋辛钠基本依赖于进口，并且我国作为发展中国家，幅员辽阔，人口众多，环境保护与治理仍在初期阶段，受上述种种因素影响，对于抗感染类药物需求量一直很大，而头孢菌素作为抗细菌类药物主流高效品种，本身已经占据了抗感染类药物的半壁江山，头孢呋辛钠更是在我国医药市场需求中占据着领先的位置。但随着我国头孢呋辛钠生产工艺逐渐改进，头孢呋辛钠药物中的聚合物、水分和细菌内毒素含量已经得到了有效的控制，并且个别指标已经比我国现行的药典标准要高，有效推动了我国头孢呋辛钠产品储藏、运输和使用环节的人性化管理，药物的安全性、有效性得到显著的增加，头孢呋辛钠质量变得更加可控，对于促进我国医药市场实现良性发展具有重要的意义。近几年，我国对抗生素类药品市场加强了规范与管理，先后出台了很多宏观调控政策，例如《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》、《抗菌药物临床应用指导原则》、《国家基本药物目录》等，在上述政策的影响下，促使了我国抗生素市场实现了持续稳定的发展。同时按照當下的医药市场经济发展规律，及时将一批副作用较大的药物进行了淘汰，也有效推动了相关抗生素药物生产工艺的改进，同时有利于激发疗效更好的新品种的潜能，在城填居民医保覆盖率不断扩大与新农合发展的背景下，使得患者的用药水平得到了显著的提升，对于抗生素市场实现可持续发展有着显著的推进作用。

但我们也应该认识到，当下头孢呋辛钠作为抗生素的主流品种，其在生产结晶合成过程中依然存在一些问题，相关的工艺技术比较繁琐复杂，并不利于产品生产率提升。另一方面，头孢呋辛钠生产主要的用料的是甲氧氨盐酸盐与呋喃氨盐，上述这种材料本身产量有限，并且我国国内并没有形成一定的经济规模，同时在进出口的限制下，致使头孢呋辛钠生产效率低下，增长效率缓慢。与此同时，从头孢呋辛钠产品自身性能来看，具有一定的缺点，主要体现为热稳定较差，不能在常温下存储，否者很容易发生降解，导致色级升高。当下国内外生产的头孢呋辛钠产品都普遍存在易降解、色级高等问题，并且产品本身力度较小，容易发粘，干燥困难，最终使得头孢呋辛钠产品的生产周期较长，并有着非常高的生产成本，在国际市场竞争中处于劣势地位，不利于经济效益提升。相关实践表明，头孢呋辛钠的结晶过程对于头孢呋辛钠产品自身生产质量有着密切的关系，并且国内原料生产工艺正处于保护期与消化期，因此有必要对头孢呋辛钠结晶工艺进行研究分析，对于提升头孢呋辛钠生产质量具有重要的意义。

三、头孢呋辛钠结晶工艺分析

文章通过一项实验对头孢呋辛钠结晶工艺展开研究，实验原料为头孢呋辛酸，成盐剂为异辛酸钠，通过对头孢呋辛的酸溶解液体系进行进一步的调整，使得头孢呋辛钠结晶工艺得到有效的优化，成功制得的新晶型具有PH稳定性强、色级好、产品成品回收率高，热稳定性好等优点。

（一）实验部分

第一步是进行酸溶解。先将一三角瓶进行标号，具体可标为1号，然后在1号三角瓶中加入一定比例的溶媒A+水混合液，做好加入剂量的控制，一般为195mL。然后开始搅拌工作，期间还需要加入20g头孢呋辛酸，同时做好温度控制，一般搅拌温度为20℃，待搅拌至溶清后，再向其中加入活性炭0.5g，继续进行搅拌，30min后开始进行脱炭过滤，完成过滤后，将滤液转移到四口瓶中，留待后续使用。

第二步开始溶解成盐剂。另取一个三角瓶，标记为2号，然后在2号三角瓶中加入异辛酸钠8.1g，加入溶媒B，剂量控制在150ml，温度控制在21℃，进行搅拌，至溶清为止。

第三步进行析晶体处理。将2号三角瓶中的异辛酸钠溶解液滴加到四口瓶中，期间需要控制好溶液的滴速，保证速度缓慢均匀，待溶液微微呈现混沌时，停止滴加，然后开始进行搅拌养晶处理，搅拌的时间为30 min。然后将2号三角瓶中剩余的异辛酸钠溶解液继续向四口瓶中滴加，直至溶液滴加完全，同样做好流速控制。然后再加入150mL量的溶媒A，并进行过滤处理，完成过滤后，用一定剂量溶媒B进行泡洗处理，溶媒B剂量为40ml，泡洗2次后进行过滤，随后进行减压干燥，干燥温度控制在40℃，干燥时间为1.5h，最终得到白色的晶体，经测算晶体（头孢呋辛钠产品结晶）回收率约为95%。

（二）实验结果与讨论

在该次新工艺实验中，溶解头孢呋辛酸的溶剂采用的是溶媒A+水混合液，异辛酸钠作为头孢呋辛酸生产的成盐剂。在新、旧工艺下，通过对二者产出的头孢呋辛钠产品在显微镜下进行晶型对比，具体对比图如图1所示：

新工艺

旧工艺

图一 显微镜下头孢呋辛钠的晶型对比

从图一中我们可以看出，相对于旧的头孢呋辛钠结晶生产工艺而言，新的头孢呋辛钠结晶生产工艺产生的晶体结晶更加饱满，呈球状，是一种新的晶体类型。

稳定性分析。在头孢呋辛钠结晶生产新工艺下，通过使用溶媒A+水混合液对头孢呋辛酸进行溶解，并在异辛酸钠溶解于溶媒B后，将其作为成盐剂，在40℃的条件下进行相应实实验，最终获得了一种新的头孢呋辛钠产品晶型。从稳定性上来看，新的头孢呋辛钠结晶生产工艺与旧工艺在色级与pH值的稳定性对比如表1所示：

表1 原工艺与新工艺PH、色级稳定性比对分析

从表一我们可以看出，新的头孢呋辛钠结晶生产工艺与原来的工艺相比，在初期，色级呈现一致状态，都是1-。但经40℃加速实验后，随着时间的推移，二者色级开始呈显著变化，原工艺的溶液色级最终为8-，而新工艺下的色级降为6-说明新工艺色级更加稳定，而在PH方面，新工艺下的的头孢呋辛钠结晶为7.3，基本呈稳定的中性，而原工艺为8呈碱性，因此在PH方面，新工艺也要比原工艺更加稳定。基于新工艺下头孢呋辛钠结晶的稳定性，因此更有利于工业化生产，对于头孢呋辛钠结晶产品质量提升具有重要的意义。

四、总结

综上所述，头孢呋辛钠作为当下主流的抗生素药物之一，本身具有较大的需求量，然而当下仅仅依靠传统的生产工艺显然无法满足人们的生产需求，因此需要加强头孢呋辛钠结晶工艺进行研究，有效提升头孢呋辛钠的产品的质量，造福更多的人类。

参考文献：

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