潜降颗粒联合叶酸对H型高血压肝阳上亢证患者认知功能的影响

张秀静， 赵海滨， 范倩， 王超， 杜泓森， 黄乐曦

（1.北京中医药大学第三附属医院，北京 100029；2.北京中医药大学，北京 100029）

原发性高血压伴有高同型半胱氨酸血症（homocysteinemia，HHcy）者，临床上称为“H型高血压”[1]，研究进一步证实同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平与认知功能障碍呈正相关[2]，随之，叶酸被用于临床治疗，但尚未形成规范统一的治疗方案，潜在的局限性逐渐显现[3]，因此，关于H型高血压患者认知功能障碍的防治，亟需进一步挖掘安全有效的干预方法。本课题组的前期研究证实平肝潜阳方药——潜降颗粒不仅有助于降压达标[4]，亦可改善血压变异性[5]。因此，我们在前期研究基础上，进一步观察了该药联合小剂量叶酸对H型高血压肝阳上亢证患者认知功能的影响，现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1研究对象及分组本研究病例均为2016年1月～2017年12月在北京中医药大学第三附属医院门诊及住院治疗的1级、2级高血压合并HHcy患者，共60例。采用随机数字表将患者随机分为2组，其中对照组28例，潜降组32例。

1.2病例选择标准

1.2.1 诊断标准 西医诊断标准参照《中国高血压防治指南》[6]中高血压诊断标准。中医证候诊断标准参照郑筱萸主编的《中药新药临床研究指导原则（试行）》[7]的诊断标准及症状分级量化表制订。肝阳上亢证主症：眩晕、头痛、烦躁易怒。次症：面红目赤，口干口苦，溲黄便秘。舌脉：舌红苔黄，脉弦。凡具备主症2项或2项以上，次症、舌脉支持即可诊断。

1.2.2 纳入标准 ①符合上述西医诊断和中医辨证标准；②未服用其他影响血压的药物；③文化程度均在小学以上；④自愿参加本研究并签署知情同意书的患者。

1.2.3 排除标准 ①继发性高血压患者；②3级高血压患者；③合并心力衰竭、心绞痛和肝肾功能不全者；④显著的神经系统疾病或精神疾病如痴呆、阿尔茨海默病（AD）、精神分裂症等的患者；⑤对所选降压药物不耐受者。

1.3治疗方法

1.3.1 对照组 给予苯磺酸氨氯地平及叶酸片治疗。（1）苯磺酸氨氯地平降压治疗。用法：苯磺酸氨氯地平（北京赛科药业有限公司生产，批准文号：国药准字H20010700，规格：5 mg×7片/盒）口服，每次5 mg，每日1次。连续服用4周，若4周患者的血压达标，则继续每次服用5 mg；若患者的血压控制不理想，则加大药物量为10 mg，继续观察4周。血压达标后连续治疗满12个月。在随访期间若患者的血压未能达标需要更换其他降压药物，或者加服降压药物，则将其予以剔除观察。（2）叶酸治疗。用法：叶酸片（天津力生制药有限公司生产，批准文号：国药准字H12020215，规格：5 mg×100片/瓶）口服，每次5 mg，每日3次。

1.3.2 潜降组 在与对照组相同的药物治疗基础上，加用潜降颗粒治疗。（1）中药治疗：潜降颗粒（药物组成为何首乌、白芍、石决明、丹参、茯苓等，由北京中医药大学朝阳国医堂中医门诊部生产，批准文号：京卫药制加字[242]第F-123号）口服，每次12 g，每日2次。（2）西药苯磺酸氨氯地平及叶酸片治疗：用法用量与对照组相同。

1.3.3 疗程 2组均给予连续治疗观察12个月。

1.4观察指标及疗效评定观察2组患者治疗前及治疗后简易精神状态量表（MMSE）、蒙特利尔认知评估量表（MoCA）评分及Hcy水平的变化情况，并对治疗12个月后的临床疗效进行评定。

1.4.1 MMSE评分 该量表总分为30分，正常与不正常的分界值与受教育程度有关。小学程度（受教育年限≤6年）≤20分为异常；中学程度（包括中专）≤22分为异常；大学及以上学历（包括大专）≤24分为异常。

1.4.2 MoCA评分 每份MoCA限制在10 min内完成。受教育年限≤12年加1分，最高分为30分，＜26分为异常。

1.4.3 Hcy浓度 空腹取各组患者静脉血3 mL，5℃静置1 h，分离血浆，-25℃冰箱保存。用荧光偏振免疫分析法进行血浆Hcy浓度测定，其浓度在15 μmol/L以上者称为HHcy。

1.4.4 疗效判定 根据治疗前后MMSE、MoCA评分变化进行疗效判定。显效：治疗后MMSE及MoCA评分提高＞4分；有效：治疗后MMSE和MoCA评分提高2～4分；无效：治疗后MMSE和MoCA评分提高0～1分。总有效率＝（显效例数＋有效例数）/总例数×100%。

1.5统计方法采用SPSS 22.0软件进行数据的统计分析。计量资料用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验（正态分布）或非参数检验（偏态分布）；计数资料用百分率表示，组间比较采用卡方检验，等级资料组间比较采用秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1一般资料及可比性分析60例患者中，男性37例，女性23例；年龄38～72岁，平均年龄（65.3±10.5）岁；病程1.5～15年，平均病程（8.7±2.9）年。2组患者的年龄、性别、病程、文化程度、胆固醇等各方面资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.22组患者治疗前后MMSE及MoCA评分比较表1结果显示：治疗前，2组患者的MMSE、MoCA评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗12个月后，2组患者的MMSE及MoCA评分均较治疗前显著升高（P＜0.05或P＜0.01），且潜降组对MoCA评分的升高作用优于对照组（P＜0.05），提示潜降组对认知功能的改善作用明显优于对照组。

表1 2组患者治疗前后MMSE及MoCA评分比较Table 1 Comparison of MMSE scores and MoCA scores between the two groups before and after treatment （±s，s/分）

表1 2组患者治疗前后MMSE及MoCA评分比较Table 1 Comparison of MMSE scores and MoCA scores between the two groups before and after treatment （±s，s/分）

①P＜0.05，②P＜0.01，与治疗前比较；③P＜0.05，与对照组治疗后比较

组别对照组潜降组MMSE评分MoCA评分N治疗后22.89±1.12①23.93± 1.06①③28 32治疗前23.97±0.70 23.88±0.69治疗后25.50±0.89①26.57±0.82②治疗前20.73±0.99 21.23±1.03

2.32组患者治疗前后Hcy水平比较表2结果显示：治疗前，2组患者的Hcy水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组患者的Hcy水平均较治疗前明显下降（P＜0.05或P＜0.01），且潜降组对Hcy的下降作用优于对照组（P＜0.05）。

表2 2组患者治疗前后Hcy水平比较Table 2 Comparison of serum homocysteine level between the two groups before and after treatment[±s，c/（μmol·L-1）]

表2 2组患者治疗前后Hcy水平比较Table 2 Comparison of serum homocysteine level between the two groups before and after treatment[±s，c/（μmol·L-1）]

①P＜0.05，②P＜0.01，与治疗前比较；③P＜0.05，与对照组治疗后比较

治疗后15.5±1.18①10.6± 2.06②③组别对照组潜降组N 28 32治疗前17.3±1.87 16.9±2.11

2.4 2组患者治疗后临床疗效比较表3结果显示：治疗12个月后，潜降组和对照组的MMSE、MoCA总有效率分别为30.0%、33.3%和23.3%、26.7%，组间比较，潜降组的MMSE疗效和MoCA疗效均优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

3 讨论

目前，高血压引起脑损伤，进而导致认知功能障碍已成为国内外公认的事实[8-10]，但机制未明，早期有效治疗方法欠缺，降压对脑功能保护作用的证据不足[11-13]。近年来流行病学研究显示，我国原发性高血压患者75%～80%合并HHcy[14]。高Hcy是高血压患者认知功能障碍的一个不可忽视的危险因素。Woltec等[2]的前瞻性研究发现，高Hcy水平与认知功能障碍呈正相关，AD风险与血清叶酸水平呈负相关。通过补充叶酸，有助于提高认知功能评分，但尚缺乏大样本临床研究[3]，且长期大剂量摄入叶酸存在诱发惊厥发作、干扰锌的吸收、延误对神经系统损害的诊断和治疗等毒副作用。

中医认为该病属“眩晕”、“头痛”范畴。肝阳上亢证是高血压病各期及不同病程中最常见的证型[15]，治以平肝熄风，清热活血。前期研究表明，平肝潜阳方药——潜降颗粒可有效降低血压，改善患者症状[4-5]。本研究我们进一步观察了该药联合小剂量叶酸对H型高血压肝阳上亢证患者认知功能的影响，取得满意疗效。潜降颗粒组方以何首乌、白芍补益肝肾、滋养肝血以敛藏为君药，制何首乌，其性微温，为阴中之阳药，善于补益精血，精足则髓化有源，髓海充盈，使元神得养。《开宝本草》言其可：“主瘰疬，消痈肿，疗头面风疮，五痔，止心痛，益气血，黑髭鬓，悦颜色，久服长筋骨，益精髓，延年不老”。石决明重镇肝阳以潜之为臣药，丹参、茯苓安神凉血为佐药。诸药合用，共奏滋阴潜阳、平肝安神之效，进而达到调节血压、改善认知功能的目的。

表3 2组患者治疗后临床疗效比较Table 3 Comparison of clinical efficacy between the two groups after treatment n（p/%）

现代研究表明：何首乌可以降低内膜损伤术后血管狭窄家兔血清Hcy水平，在一定程度上抑制动脉内膜增生，干预血管狭窄的形成，进而改善认知功能[16]。丹参可以降低血清Hcy水平，明显改善损伤的动脉血管内皮功能，丹参素能通过提高脑内微血管密度增加脑灌注血流量，减少海马区神经元损伤，进而改善慢性低灌注小鼠的学习记忆功能障碍[17-19]。本研究结果显示：在小剂量叶酸治疗的基础上加用潜降颗粒可明显提高H型高血压患者MMSE及MoCA评分（P＜0.05），改善认知功能，其作用机制可能与其降低Hcy水平（P＜0.05）有关。

因此，对于H型高血压肝阳上亢证患者，采用潜降颗粒联合小剂量叶酸的治疗方案，不仅可以针对高血压病本身治疗，而且可以通过降低Hcy水平，改善高血压患者的认知功能，起到异病同治的作用。尽管如此，鉴于Hcy的致病机制尚不十分明确，其对内皮细胞的毒性作用不能用Hcy的特异性来解释，且检测方法尚未达到统一；同时，本研究的病例数亦较少，亟需开展多中心、大样本的随机对照试验，形成规范统一的中西医结合用药方案，以便更好地服务于临床。