阿托伐他汀对慢性心力衰竭病人炎性因子水平及心功能的影响

，，， ，

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是各种严重心脏病的终末阶段，尽管近年来血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂和β受体阻滞剂的临床应用大大改善了病人的预后，但患病率及死亡率仍呈逐年上升的趋势，因此，研究新的治疗方法具有重要意义。阿托伐他汀可通过选择性竞争抑制3-羟基-3-甲基二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶，促使甲羟戊酸和胆固醇合成减少，从而降低斑块中脂质沉积、延缓或逆转斑块形成。阿托伐他汀除具有调脂作用外，还具有抗氧化、改善血管内皮功能、稳定冠状动脉斑块等多种效应，目前已广泛应用于急性冠脉综合征的临床治疗[1]。但阿托伐他汀能否有效改善CHF病人的心功能并作为临床常规用药，尚存在争议[2-3]。本研究通过观察阿托伐他汀对CHF病人血浆炎性因子水平及心功能的影响，探讨阿托伐他汀在CHF治疗中的应用价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2012年1月—2015年3月我院CHF病人146例，其中男85例，女61例；年龄36～83(61.5±30.2)岁。纳入标准：①纽约心脏病学会(NYHA)心功能分级Ⅱ～Ⅳ级；②病程3个月至10年；③治疗前未使用他汀类药物或已停用1个月以上；④对治疗依从性良好。排除标准：①瓣膜性心脏病、严重肝肾功能不全、恶性肿瘤、血液疾病病人；②合并甲状腺功能亢进、结核性心包积液、慢性阻塞性肺疾病病人；③近期严重感染、重大手术和创伤病人。随机分为对照组和观察组，各73例。本研究中病人或家属知情同意，并经医院伦理委员会批准。

1.2 治疗方法 两组病人均接受常规抗心力衰竭治疗，给予利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、β受体阻滞剂，血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、β受体阻滞剂的用量均从小剂量开始，逐渐递增至个体负荷量；对于左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)≤45%的病人酌情加用地高辛强心治疗。观察组在常规抗心力衰竭治疗基础上加用阿托伐他汀(商品名：立普妥，大连辉瑞制药有限公司生产，国药准字H20051407)治疗，起始剂量20 mg/d，1个月后减为10 mg/d。疗程均为12个月。

1.3 生化指标及炎性因子检测 治疗前后抽取两组病人清晨空腹静脉血5 mL，3 500 r/min 离心8 min，分离血浆，置于-60 ℃冰冻保存待测。采用全自动生化分析仪检测生化指标；采用酶联免疫吸附法测定肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)；采用免疫比浊法测定超敏C-反应蛋白(high sensitive C-reactive protein，hs-CRP)和B型脑钠肽(B-type natriuretic peptide，BNP)。

1.4 心功能测定 治疗前后应用Vivid 7型彩色超声多普勒诊断仪在左心室长轴切面测量两组左心室舒张末期内径(left ventricular end-diastolic dimension，LVEDD)、左心室收缩末期内径(left ventricular end-systolic dimension，LVESD)；采用Sim pson法在四腔心切面测量LVEF，测量均由同一名超声科医生完成。采用非鼓励法测定病人6 min步行距离。

1.5 随访 出院后对病人进行随访12个月，观察随访期间主要心血管不良事件发生率及心力衰竭再住院率。

2 结 果

2.1 两组基线资料比较 两组性别、年龄、血脂水平、基础疾病分布等基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。详见表1。

表1 两组病人基线资料比较

注：TC为总胆固醇；TG为三酰甘油；LDL-C为低密度脂蛋白胆固醇；HDL-C为高密度脂蛋白胆固醇。两组各项比较，P>0.05

2.2 两组炎性因子及BNP水平比较 与治疗前及对照组治疗后比较，观察组治疗后TNF-α、IL-6、hs-CRP及BNP水平均明显下降(P<0.05)，而对照组仅BNP水平较治疗前有明显改善(P<0.05)。详见表2。

表2 两组治疗前后BNP及炎性因子水平比较(±s)

与本组治疗前比较，1)P<0.05；与对照组治疗后比较，2)P<0.05

2.3 两组心功能相关指标比较 与治疗前及对照组治疗后比较，观察组治疗后 LVESD、LVEDD 明显减小(P<0.05)，LVEF、6 min步行距离明显增加(P<0.05)。详见表3。

表3 两组心功能相关指标比较(±s)

与本组治疗前比较，1)P<0.05；与对照组治疗后比较，2)P<0.05

2.4 两组病死率及再住院情况比较 观察组心力衰竭再住院率及每次住院天数均显著低于对照组(P<0.05)；心力衰竭病死率低于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05)。详见表4。

表4 两组心力衰竭病死率及再住院情况比较

3 讨 论

炎症反应在CHF心肌重构过程中发挥非常重要的作用，近年来被认为是多种心血管疾病的重要发病机制之一，CHF的发生发展与一系列致炎性细胞因子的活化有关[4]。TNF-α、IL-6、hs-CRP是机体在炎症和氧化应激状态下由肝脏合成的炎性细胞因子，其血浆浓度水平与组织损伤的程度密切相关，流行病学研究也显示，这些炎症因子水平的升高可显著增加心血管疾病的发病率和死亡率[5]。本研究中观察组在阿托伐他汀治疗12个月后TNF-α、IL-6、hs-CRP水平均有明显下降(P<0.05)，与其他相关研究[6]结果相近。分析原因在于阿托伐他汀除具有降血脂和抗动脉粥样硬化的药理作用外,还可抑制炎症因子的过度激活，从而对抗炎症反应对心肌损伤的进程。

本研究显示观察组治疗12个月后LVESD、LVEDD、BNP水平明显下降(P<0.05)，LVEF、6 min步行距离明显增加(P<0.05)。分析机制在于阿托伐他汀可通过拮抗血管紧张素Ⅱ受体，阻断类异戊二烯中间体的合成，抑制肾素-血管紧张素系统(RAS)和Rho蛋白家族的二烯化修饰，激活PPARs信号转导途径[7]，从而抑制心肌肥厚，改善心室重构[8]。此外阿托伐他汀还可促使内皮细胞数量增加和活性增强而增加一氧化氮的合成、减少内皮素-1的生成，从而改善CHF病人的内皮功能障碍和心功能[9]。

一项Meta分析[10]显示，阿托伐他汀是治疗慢性心力衰竭的有效药物，可使CHF病人因心力衰竭住院的风险减少26%，而对于有CHF病史的病人，这种作用更为显著，可使其住院风险降低46%[10]。本研究虽未发现阿托伐他汀有明显改善心力衰竭病死率的作用，但也显示阿托伐他汀治疗可使心力衰竭再住院率及住院天数显著减少，表明阿托伐他汀对CHF病人有益。但由于本研究样本量较小、随访时间较短，因此，有待于进行大规模、多中心的随机双盲研究进一步证实阿托伐他汀对CHF预后的影响。

综上所述，阿托伐他汀可有效降低CHF病人炎性因子水平，明显改善其心肌重构和心功能，降低心力衰竭再住院率。