丹参川芎嗪注射液联合曲美他嗪治疗不稳定型心绞痛疗效的Meta分析

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不稳定型心绞痛(UAP)是临床常见的心绞痛类型[1]，继发于冠状动脉阻塞的急性加重。由于不稳定型心绞痛病情复杂[2]，容易诱发急性心肌梗死，对病人生命安全构成较大威胁。常规抗心绞痛的药物主要有硝酸酯类、亚硝酸酯、β-受体阻断药及钙拮抗剂等[3]，其药效不是很显著，而且容易发生药物不良反应，影响治疗效果。我国临床医务人员通过融入中西医结合治疗模式，创新治疗方法，采用中药注射液丹参川芎嗪联合曲美他嗪治疗不稳定型心绞痛，对改善不稳定型心绞痛症状具有显著效应。丹参川芎嗪注射液是治疗心血管疾病的常用中药注射剂，其主要成分是丹参和盐酸川芎嗪。中医学认为丹参具有活血祛瘀，清心除烦之功效，用于胸痹心痛，川芎嗪可增加冠状动脉血流量，减轻病人心脏负担。现代药理学研究显示，丹参川芎嗪注射液有抗血小板聚集，扩张冠状动脉，改善微循环的功效，可有效缓解冠心病的胸闷、胸痛等症状[4]。曲美他嗪具有降低血管阻力，促进心肌代谢及心肌能量产生的作用[5-6]。为科学评价联合用药的疗效，为临床合理用药提供参考，本研究收集已发表的相关随机对照试验(RCTs)并作系统评价。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 关于丹参川芎嗪注射液联合曲美他嗪治疗不稳定型心绞痛的RCTs，疗程至少为2周，盲法或隐藏方法不限，纳入语种为中文、英文。

1.1.2 研究对象 临床诊断为不稳定型心绞痛，符合中华医学会心血管病学分会《不稳定心绞痛诊断和治疗建议》临床诊断标准[7]，排除有并发症者，如严重肝肾功能不全、急性心肌梗死、病毒性心肌炎、精神疾病以及相关药物过敏者。

1.1.3 治疗措施 对照组给予常规治疗和对症支持处理，观察组在对照组的基础上应用丹参川芎嗪注射液并加服曲美他嗪片。

1.1.4 结局指标 ①治疗总有效率=显效+有效。显效：经治疗后病人心绞痛症状及临床体征基本消失或发作频率降低80%以上；有效：经治疗后病人发作频率减少50%～80%；无效：病人经治疗后未达到上述有效标准甚至加重。②心绞痛每天再发作次数。③心绞痛每次持续时间。④硝酸甘油片用量。

1.1.5 排除标准 ①非RCTs研究，如综述、病例报告、经验总结等；②研究资料不完整或错误数据的文献；③重复发表的文献；④除联合用药外还采取其他治疗措施的研究。

1.2 检索策略 计算机检索PubMed、Cochrane Library、EMbase、PEDro、NTIS、CNKI、WanFang Data、VlP等数据库，检索时间为建库至2017年4月。中文检索词包括“丹参川芎嗪注射液”“曲美他嗪”“不稳定型心绞痛”，英文检索词为“Salviae Miltiorrhizae and Ligustrazine Hydrochloride Injection，trimetazidine，unstable angina pectoris”。手工检索部分临床试验资料，以补充检索内容。

1.3 资料提取 由两位评价员根据预先设计好的Excel表格独立提取文献资料，以讨论方式解决评价员之间的分歧。资料提取包括基线情况、干预措施和疗效评价指标等，当上述任何信息不清楚时，请教专家或联系原始研究作者解决。

1.4 质量评价 两名评价员按照Cochrane手册[8]对每项纳入的研究进行文献质量评价。评价要点包括：①随机序列产生方法； ②是否分配隐蔽； ③研究过程是否采用双盲；④研究结果是否进行盲法评价；⑤结果数据是否完整；⑥是否避免选择性结果报告；⑦是否避免造成偏倚风险的其他问题。

1.5 统计学处理 采用RevMan 5.3软件进行Meta分析，采用I2统计量进行异质性检验。P≤0.10或>0.10，选用固定效应模型或随机效应模型分析计算合并后的综合效应。合并效应量常采用森林图表示，观察效应指标用OR或MD描述，以95%CI表示，以P<0.05为差异有统计学意义。采用漏斗图分析潜在的发表偏倚。

2 结 果

2.1 文献检索结果 以上述关键词从电子数据库和其他途径共检索到231篇文献，通过限定文题和摘要排除159篇基础研究、综述、系统评价和非RCTs。阅读剩余72篇文献，排除重复发表的24篇，根据纳入和排除标准共纳入12项研究[9-20]。详见图1。

图1 文献筛选流程

2.2 纳入研究的一般特征和质量评价 本研究共纳入12项RCTs[9-20]，包括1 015例病人，其中观察组509例，对照组506例，两组基线资料具有可比性。12项研究结局指标包含治疗总有效率，10项研究[9-10，12-17，19-20]结局指标包含心绞痛每天发作次数；10项研究[9-10，12-17，19-20]结局指标包含心绞痛持续时间；4项研究[10，12-14]结局指标包括硝酸甘油片用量。各研究一般情况和质量评价详见表1。12项RCTs研究质量均为B级，其中3项研究[10，14，17]详细描述了随机分配方法，其余情况未作描述。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 治疗总有效率 纳入的12篇文献中，有12篇报道了联合用药后不稳定型心绞痛病人的治疗总有效率[9-20]，因研究间同质性良好(I2=0%)，故采用固定效应模型进行分析。结果显示，OR=5.01，95%CI(3.37，7.46)，Z=7.91，P<0.000 01，表明联合用药治疗效果显著。详见图2。漏斗图结果提示存在发表偏倚，详见图3。

表1 纳入研究文献的一般情况和质量评价

注：①为常规西医治疗；②为丹参川芎嗪注射液联合曲美他嗪

图2 治疗总有效率Meta分析结果

图3 治疗总有效率的漏斗图

2.3.2 心绞痛每天再发作次数 有10篇文献报道了不稳定型心绞痛再发作次数[9-10，12-17，19-20]，因各研究间存在异质性(I2=96%)，故采用随机效应模型进行分析。结果显示，MD=-1.16，95%CI(-1.45，-0.86)，Z=7.59，P<0.01，表明联合用药可有效减少病人心绞痛发作次数。详见图4。漏斗图结果提示发表偏倚存在。详见图5。

图4 心绞痛每天再发作次数Meta分析结果

图5 心绞痛每天再发作次数的漏斗图

2.3.3 疼痛发作持续时间 有10篇文献报道了疼痛发作的持续时间[9-10，12-17，19-20]，因各研究间存在异质性(I2=99%)，故采用随机效应模型进行分析。结果显示，MD=-4.52，95%CI(-6.35，-2.68)，Z=4.82，P<0.000 01，表明联合用药可缩短疼痛持续时间，减轻病人痛苦。详见图6。漏斗图结果提示有发表偏倚。详见图7。

图6 疼痛发作持续时间Meta分析结果

图7 疼痛发作持续时间的漏斗图

2.3.4 硝酸甘油用量 4篇文献[10，12-14]报道了联合用药后硝酸甘油用量，因各研究间存在异质性(I2=70%)，故采用随机效应模型进行分析。结果显示，MD=-0.93，95%CI(-1.49，-0.38)，Z=3.30，P=0.001。表明联合用药可减少病人硝酸甘油用量。详见图8。由于本结局指标文献较少，未能做漏斗图分析潜在的发表偏倚。

图8 硝酸甘油用量Meta分析结果

3 讨 论

不稳定型心绞痛因冠状动脉粥样斑块脱落和冠状动脉痉挛，引起冠状动脉狭窄，心肌在短时间内血供急剧减少，造成心肌损伤。常规西药治疗容易出现不良反应，且病人不易耐受。本Meta分析结果显示，丹参川芎嗪注射液与曲美他嗪联合用药不仅可以提高不稳定型心绞痛病人治疗的总有效率，还可有效减少心绞痛再发作次数，缩短疼痛时间，减少硝酸甘油的用量。

丹参川芎嗪注射液联合曲美他嗪可以发挥治疗的协同作用，充分发挥药效，病人无明显不良反应。随着中医药事业的蓬勃发展，并坚持中西医并重的方针，为治疗心血管病创造了新思维。中西医结合协同作用在治疗疾病、促进康复等方面具备传统治疗方法不可比拟的优势。

本研究由于纳入研究文种和数量的限制，还存在一定的局限性，有待进一步完善。本研究只有4项研究提示联合用药可以减少硝酸甘油用量；纳入语种均为中文，远期预后缺乏有力证据；纳入研究随机方法不详，仅有3篇文献报道了随机方法，研究结果存在一定的发表偏倚。从以上研究的局限性来看，今后的研究有必要开展大样本、正确的随机方法、多语种的RCTs，为临床科学、合理用药提供决策参考。