替加环素临床应用剖析*

肖婷婷，肖永红

(浙江大学医学院附属第一医院传染病诊治国家重点实验室，感染性疾病诊治协同创新中心，杭州 310003)

细菌耐药已经成为全球严峻的公共卫生挑战，尤其是泛耐药的肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌等，临床对这类细菌感染缺乏有效的抗菌药物[1-2]。2017年2月27日，世界卫生组织(WHO)发布了目前急需新药研发的20种耐药细菌清单，如碳青霉烯类耐药肠杆菌科(Carbapenem-resistantEnterobacteriaceae，CRE)。

替加环素(tigecycline)作为一种新型甘氨酰环素类抗菌药物于2005年6月被美国食品药品管理局(FDA)批准上市，用于治疗成人复杂性腹腔感染和复杂性皮肤及皮肤软组织感染，2008年批准用于治疗社区获得性肺炎[3]。目前全球共有50多个国家批准和上市了替加环素。替加环素于2011年末在中国批准上市，用于3个适应证[4]。但是基于体外抗菌活性结果，替加环素也被广泛用于治疗多重耐药菌(MDR)引起的医院内获得性肺炎(hospital acquired pneumonia，HAP)、呼吸机相关性肺炎(ventilator associated pneumonia，VAP)和血流感染(bloodstream infection，BSI)等[5-6]。这些临床应用大多属于超适应证使用，缺乏严格的临床研究结果支持，无法证明其有效性和安全性。相反，近年来部分文献报道，替加环素的应用会增加这些感染患者的病死率[7-8]。替加环素作为新一代抗菌药物给患者带来希望的同时又有些困惑，笔者将国内外相关文献进行归纳整理，关注替加环素的相关作用机制、药动学/药效学(PK/PD)，客观分析其临床疗效及安全性，为临床合理应用替加环素提供参考依据。

1 抗菌作用与耐药现状

作为一种广谱抗菌药物，替加环素对革兰阴性需氧菌如肠杆菌科细菌、大多数革兰阳性需氧菌包括耐甲氧西林葡萄球菌(MRS)、厌氧菌和非典型病原体均具有较好的体外抗菌活性[9]。替加环素主要作用机制类似于其他四环素类药物：通过与核糖体30S亚基结合并阻止氨酰化tRNA分子进入核糖体A位，抑制细菌蛋白质翻译(肽链延长)。初期的研究提示替加环素作为在米诺环素9位分子上添加叔丁基甘氨酞胺基团而衍生的一种新型四环素类抗菌药物，与其他四环素或抗菌药物不易产生交叉耐药，能够克服或限制核糖体保护和外排泵这两种四环素耐药机制[10]。

随着替加环素的临床利用逐年增加，世界范围内革兰阴性菌中替加环素耐药逐渐发生并呈增加趋势，常见于鲍曼不动杆菌、肠杆菌科细菌[11]。PFALLER等[12]收集了2016年来自亚太地区(3443株分离株)、欧洲(13 530株分离株)、拉丁美洲(3327株)的33 348份非重复菌株，进行替加环素耐药监测，结果显示CRE对替加环素的耐药率为2%，碳青霉烯类药物不敏感鲍曼不动杆菌对替加环素的耐药率高达25.6%。

细菌对替加环素耐药主要有以下4种机制[13]：①RND型外排系统过表达，肠杆菌科主要是ramR失活和ramA上调的突变引起AcrAB外排泵活性增加，导致替加环素抗性；鲍曼不动杆菌adeS和adeR基因的点突变或者在adeS 基因前插入序列ISAba1，引起AdeABC外排泵过度表达，导致鲍曼不动杆菌对替加环素敏感性下降。②核糖体蛋白结构变化，如核糖体蛋白S10结构的变化可引起鲍曼不动杆菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌等对替加环素敏感性下降。③细菌细胞膜的改变，如替加环素耐药的大肠埃希菌中发现了脂多糖中核心多糖生物合成途径的相关基因(lpcA、rfaE、rfaD、rfaC和 rfaF)的突变。④各种酶类，如RecA蛋白酶、甲基转移酶等；在替加环素不敏感鲍曼不动杆菌中亦检出tetX1基因编码的依赖黄素的单加氧酶TetX，后者可羟化替加环素，从而产生耐药。

2PK/PD

替加环素静脉注射后呈线性PK特点[14]。在健康受试者的I期临床试验中，推荐剂量为首剂静脉注射给予100 mg，后每12 h(q12h)50 mg续注。替加环素峰值血清稳态浓度(Cmax)可达(866± 233)μg·L-1，半衰期为37～67 h，血药浓度-时间曲线下面积(AUC) 为300～580 μg·h·L-1。替加环素具有良好的组织穿透力，能广泛分布于身体各组织器官，其稳态分布容积约为7.2～8.6 L·kg-1。研究表明，替加环素在肺、骨骼、肝、脾、肾和皮肤等部位有较好的分布[15]。药物主要通过胆汁/粪便排泄消除[16]。其总剂量的22%以原型经尿液排泄代谢产物，肾功能不全(包括血液透析)患者无需调整剂量；但建议在严重肝功能障碍(Child Pugh C)患者中需要调整剂量(首剂100 mg后维持剂量为25 mg，q12h)，并密切关注后续情况。

替加环素与华法林合用时会降低后者的清除率，故需监测凝血酶原时间，并进行抗凝检测。与地高辛联用时两者剂量均不需调整。替加环素不抑制以下6种细胞色素P450(CYP)的亚型：1A2、2C8、2C9、2C19、2D6和3A4，与此相关药物不会影响替加环素的清除。目前未报道替加环素具有明显的药物相互作用，体外研究显示替加环素与其他常用抗菌药物之间没有拮抗作用，并显示出与某些抗生素可能具有协同作用，如替加环素联合阿米卡星对40%～100%肠杆菌属、肺炎克雷伯菌、变形杆菌属具有的协同作用[17]。

替加环素属于时间依赖性抗菌药并且有较长的抗菌药物后效应，因此AUC/MIC常作为替加环素疗效评价的PK/PD指标。BHAVNANI等[18]研究结果显示，替加环素fAUC0-24 h/MIC与临床疗效和微生物根除率有关。当fAUC0-24 h/MIC>0.9时，78%的HAP能取得满意的临床疗效；当fAUC0-24 h/MIC>0.35 时，77.8%的患者感染部位的微生物根除率高。但其常规剂量所能达到的最大稳态血药浓度远低于常用的试验药敏折点标准(≤2 mg·L-1)，且其为抑菌剂，可导致细菌的不完全清除，从而造成临床疗效不理想。

有关儿童的PK/PD研究较少，一项纳入58例年龄为8～11岁的严重感染患儿接受替加环素多剂量梯度(0.75，1.00，1.25 mg·kg-1，q12h，最大剂量不超过50 mg)的II期多中心的临床研究，提示替加环素剂量为1.2 mg·kg-1，q12h可至适当的AUC/MIC水平，从而达到理想的治愈率[19]。

3 临床研究现状与挑战

3.1替加环素抗耐药菌作用 目前，替加环素主要被用于多重/泛耐药(MDR/XDR)菌株感染的患者群体中，如产碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌、产I型新德里金属β-内酰胺酶菌、碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌感染等，属于超适应证使用，大多缺乏严格临床研究依据。

3.1.1CRE感染 CRE存在多种耐药机制，对临床常用抗菌药物广泛耐药，常常仅对多粘菌素和替加环素呈现较高体外敏感性[20]。有多篇临床研究表明替加环素与其他抗菌药物联合治疗产碳青霉烯酶细菌感染有一定疗效，NI等[21]系统性评价了26项临床研究，发现替加环素组在总死亡率方面与对照组差异无统计学意义(P=0.73)，亚组分析显示接受替加环素联合治疗的患者30 d死亡率明显低于接受单药治疗(P=0.03)和其他抗生素治疗方案的患者(P=0.01)；此外，对重症监护室(ICU)患者病死率而言，大剂量替加环素方案与标准剂量方案显著不同(P=0.006)；研究结果表明，替加环素治疗CRE感染的疗效与其他抗生素相似，替加环素联合治疗和高剂量方案可能分别比单一疗法和标准剂量方案更有效。同时也有报道称替加环素单药治疗CRE所致严重感染的疗效差，患者具有较高的死亡风险，可能与其不理想的药动学特征有关[22]。因此，FDA不推荐常规使用该类药物，只有当细菌几乎全耐药时，可基于其体外敏感性，推荐与多黏菌素类、碳青霉烯类或氨基苷类等联合应用[3]。

3.1.2多重/泛耐药鲍曼不动杆菌(MDR/XDRAB)感染 2016中国CHINET监测提示鲍曼不动杆菌碳青霉烯耐药率接近70%，泛耐药鲍曼不动杆菌达到18.7%，后者仅对替加环素或者多粘菌素敏感率较高[20]。王佳等[23]纳入10篇关于替加环素联合头孢哌酮/舒巴坦钠治疗MDR/XDRAB所致的肺炎疗效的随机、对照试验(RCTs)，结果显示替加环素联合头孢哌酮/舒巴坦钠组明显高于单用头孢哌酮/舒巴坦钠组；联合用药组细菌清除率也显著高于单用头孢哌酮/舒巴坦钠组。同时需注意替加环素耐药鲍曼不动杆菌也日益增多，其耐药机制主要是AdeABC外排泵系统的过度表达。目前认为替加环素联合治疗方案是治疗替加环素耐药鲍曼不动杆菌的主要选择，LI等[24]进行了1159株菌株的Meta分析得出，替加环素与多粘菌素、阿米卡星等体外联合药敏及时间杀菌曲线提示联合用药对于耐药菌株具有一定的杀菌作用。国内对于多重耐药革兰阴性菌感染治疗的专家共识中认为对于MDR/XDRAB感染可选用替加环素，但建议联合用药[25]。

3.2替加环素已经获批的适应证临床研究现状 替加环素国内已获批准的适应证包括：18岁(含)以上由敏感菌株引起的成人复杂性腹腔内感染(complicated intraperitoneal infection,cIAI)、18岁(含)以上由敏感菌株引起的成人复杂性皮肤和皮肤软组织感染(complicated skin and skin soft tissue infections,cSSSI)，社区获得性细菌性肺炎(community acquired bacterial pneumonia,CAP)。治疗cIAI及cSSSI推荐疗程5～14 d，治疗CAP推荐7～14 d；实际疗程应根据患者的临床感染的严重程度及部位和细菌学进展情况而定。

3.2.1cIAI cIAI常由多种细菌尤其是耐药菌引起，临床常给予患者广谱抗生素治疗。国内外已在替加环素治疗成人cIAI进行了数个多中心的随机双盲的临床研究，提示替加环素与亚胺培南/西司他丁治疗效果相似，并且在单病原体和多病原体感染间差异无统计学意义[26-27]。陈昭燕等[28]对5项共计4185例患者的关于替加环素对比IMI/CIS治疗复杂腹腔感染的随机对照试验分析，发现TG并不比IMI/CIS显著提高cIAI临床疗效，但增加了胃肠道不良反应与二次感染的发生率。2017年美国外科感染协会修订了腹腔感染治疗指南指出[29]：在大多数情况下，不建议使用替加环素进行经验性治疗(1-B级)；如果是耐药菌感染的成年患者，无敏感药物的情况下可考虑使用含替加环素的联合治疗方案(2-B级)。综合国内外研究成果发现，发生cIAI时，应优先选用敏感药物，如碳青霉烯类等广谱抗生素，若无敏感药物可选时可选择替加环素治疗。

3.2.2cSSSI cSSSI常需外科手术治疗，目前常规抗生素治疗方案为万古霉素和氨曲南联用。ELLIS-GROSSE 等[30]对cSSSI住院成人患者进行的两项III期双盲研究，结果显示不良事件相似，替加环素组恶心和呕吐反应发生率增加，万古霉素-氨曲南组皮疹出现率高和肝转氨酶水平升高；替加环素单药治疗与万古霉素-氨曲南组合治疗cSSSI患者一样安全有效。但LAUF 等[31]的III期随机双盲试验纳入了糖尿病足患者944例，分为TG组(每日大剂量静脉注射替加环素150 mg)与厄他培南组(每日静脉注射1 g或联合万古霉素)，两组治愈率分别为77.5%和82.5% ；合并骨髓炎的糖尿病组患者中，TG组治愈率低于36%，且胃肠道不良反应发生率高，其可能与疗程不足有关。

3.2.3CAP DARTOIS等[32]对574例成人CAP随机双盲对照的III期临床研究结果显示，替加环素组与左氧氟沙星组的疗效接近。对两个CAP感染临床试验组的患者进行分析发现，替加环素fAUC0-24 h/MIC≥12.8组的HAP患者临床疗效好(退热更快)(P=0.05)；同时多变量逻辑回归模型证明替加环素AUC高于阈值6.87 mg·h·L-1和女性是恶心或呕吐等不良反应的危险因素(P=0.004)[33]。2016年中国CAP指南中指出应根据患者年龄、疾病严重程度及药物敏感性等综合评估，选择恰当的抗感染药物；替加环素可作为产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌科、高产AmpC酶肠杆菌科、产碳青霉烯酶肠杆菌科以及不动杆菌属的次选抗感染药物[34]。

3.3替加环素超适应证应用研究 由于替加环素具有广谱的微生物覆盖性，体外药敏试验常呈敏感，故临床仍用其来治疗泛耐药菌引起的各种感染，如HAP、VAP和严重复杂性难治性艰难梭菌性肠炎(severe complex and refractory clostridium difficile enteritis，sscCDI)。但有关临床研究结果不完全一致，国内外指南的推荐也存在差异。

3.3.1HAP/VAP HAP患者中最常见的病原体是鲍曼不动杆菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，为了提高临床治愈率并降低病死率，在HAP管理指南中强调了恰当的广谱抗生素治疗的重要性。目前关于替加环素治疗HAP的疗效仍具争议。 2010年9月FDA发布了安全公告，指出HAP患者替加环素治疗组病死率上升。PRASAD等[35]对13篇临床研究分析发现，替加环素会增加患者病死率[风险差异(RD)0.7%；95%CI(0.1%，1.2%)；P=0.01]和非治愈率[RD2.9%；95%CI(0.6%，5.2%)；P=0.01]。随之2013年9月，FDA要求替加环素说明书添加黑框警告，不推荐常规使用该类药物治疗HAP，只有当细菌几乎全耐药时，可基于替加环素具有较高的体外敏感率，推荐与多黏菌素类、碳青霉烯类或氨基苷类等联合应用[3]。2018年AMBARAS等[36]综述了IDSA/ATS 和JAID/JSC等相关指南，表明对于早发性HAP / VAP，经验性治疗应从窄谱抗生素如青霉素类或头孢菌素类开始，而对于迟发性HAP/VAP，指南建议使用更广谱的经验性抗生素，如碳青霉烯类和氨基苷类。2018年中国成人HAP/VAP指南中将替加环素推荐作为HAP中MDRAB和CRE感染的主要药物之一[37]。

3.3.2sscCDI sscCDI的治疗方案包括口服万古霉素、非达霉素或者联合万古霉素口服与甲硝唑静脉注射。替加环素对于艰难梭菌体外抑菌效果好，并通过粪便排泄，多篇案例文献报道了替加环素单一或联合可用于sscCDI，但效果仍未确定。2014年欧洲临床微生物学和传染病学会和2016年澳大利亚传染病学会CDI指南将替加环素列为严重病例的三线治疗药物[38-39]。BISHOP等[40]对澳大利亚某一医院2013—2016年13例患有sssCDI并接受了替加环素治疗的患者(在两个情况下使用替加环素联合治疗：①腹腔感染或者全身感染需要抗生素治疗的严重CDI患者;②需入住ICU的严重复杂疾病患者)进行评价，30 d 总体的全因死亡率为8%(严重CDI者无病死，严重复杂性CDI患者病死率为25%)，77%患者实现了临床治愈；从而认为替加环素在严重CDI中作为联合治疗的是安全有效的，并且可早期给予。目前替加环素单一或者联合用药治疗严重复杂性难治性艰难梭菌性肠炎的有效性以及用药时机仍未确认，故需要大型前瞻性随机对照试验进行评估；另外，替加环素本身导致CDI发生的情况也需要加以考虑。

3.3.3血流感染 无论是动物实验或是临床个案报道，替加环素治疗BSI的疗效结果不一。 WANG 等[41]进行了替加环素治疗血流感染疗效的系统评价，发现替加环素的全因病死率低于对照组，但差异无统计学意义[OR=0.85，95%CI(0.31，2.33)，P=0.745]；替加环素单药治疗组的病死率与替加环素联合治疗组(6项研究，250例患者)相比，OR为2.73，95%CI(1.53，4.87)，差异无统计学意义；其中5项研究共报告了398例肺炎克雷伯菌血流感染患者，其替加环素治疗组的病死率明显低于对照组。QURESHI等[42]使用替加环素联合其他抗菌药物治疗产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌菌血症，单用与联合用药组28 d病死率分别是57.8%和13.3%(P=0.02)。然而，多数临床研究仍报道了替加环素会增加了感染患者的总体病死率，可能与药物血药浓度低、患者病情严重等因素有关。CHENG等[7]报道了在替加环素MIC>2 mg ·L-1的MDRAB血流感染亚组中粘菌素-替加环素组14 d病死率超过了粘菌素-碳青霉烯组[(OR=6.93，95%CI(1.61，29.78)；P=0.009]。XIAO等[43]回顾分析了370例肺炎克雷伯菌血流感染，发现替加环素组30 d病死率明显高于非替加环素组(51.2%和12.2%；P<0.001)，同时多因素分析显示感染后替加环素的使用是患者死亡的独立危险因素且OR高达2.300。上述研究结果与2010年FDA就静脉内注射替加环素的安全性发布说明相符，其指出当患者出现严重感染时应考虑选择其他药物来代替替加环素[3]。目前治疗严重耐药菌BSI缺乏有效抗菌药物，本品与粘菌素联合治疗是否可能是治疗BSI的选择值得研究。

3.4替加环素临床疗效不满意的可能原因

3.4.1替加环素治疗剂量 随着多重耐药菌感染的出现，越来越多的临床案例提示按照替加环素说明书推荐给药方案无法达到预期的治疗效果。替加环素在血浆浓度较低，常规用药后其峰浓度(0.87 mg·L-1)甚至低于肠杆菌、不动杆菌或厌氧菌的MIC值(2～4 mg·L-1)。为此，大剂量方案可能比小剂量方案更有效。对于传统剂量的替加环素未能治愈感染的患者，常常需增加剂量，这也是近期中国专家共识中推荐的方法[24]。然而，目前支持大剂量替加环素方案对治疗有效的临床证据仍有限。JEFFREY等[44]对34例患者进行了为期3个月的替加环素疗效评估，发现每日一次大剂量替加环素治疗MDR革兰阳性/阴性病原体以及艰难梭菌引起的严重全身感染非常有效。同时，也有部分研究显示大剂量方案也无法提高疗效。DE PASCALE等[45]研究了大剂量(4例替加环素单药和29例联合)和标准剂量组(6例替加环素单药和24例联合)治疗多重耐药菌感染，两组病死率差异无统计学意义[OR=2.25；95%CI(0.52，9.63)]。

3.4.2单一用药或联合用药 就替加环素疗效是否与单一用药有关方面也有争议。GOMEZ-SIMMONDS等[46]回顾性地分析了2006—2013年美国纽约市两家医院141例碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌BSI，发现单一用药与联合用药患者病死率无明显差异(P=0.4)。KENGKLA等[47]对2529例MD/XDRAB感染患者的29项研究进行Meta分析，结果显示虽然各治疗方案之间差异无统计学意义，但是使用粘菌素、舒巴坦和替加环素的三联疗法具有较高的临床治愈率。对此，国内对于多重耐药革兰阴性菌感染治疗的专家共识建议[24]，不推荐替加环素单药用于多重耐药菌血流感染的治疗，但可联合用药或提高剂量来治疗严重感染，如成人cIAI、HAP和VAP等。

4 结束语

替加环素是一种广谱抗生素，体外对大部分革兰阳性需氧菌、革兰阴性需氧菌、厌氧菌和不典型病原体有良好的抗菌活性，具有较长的半衰期和广泛的组织分布。已经获批的适应证包括：cIAI、cSSSI和CAP，但基于其本身药学属性和临床研究，大多数国内外指南也不推荐其作为一线治疗药物。对于泛耐药细菌所导致的HAP/VAP、BSI等，已经进行了大量的临床观察，但效果尚不确定，该药物相关的总病死率增加的现象仍然是一个问题，故在重症耐药菌感染，不推荐作为一线治疗药物，只有在缺乏有效药物情况下作为备选治疗方案，且需要进一步研究用药剂量、联合用药等有关问题，确保患者治疗有效安全。