菊苣防治高尿酸血症研究进展

陈晓思,梁 洁,黄光强,林 婧,韦金玉

(广西中医药大学,广西 南宁530200)

高尿酸血症(Hyperuricemia,HUA)是一种以尿酸异常为主要表现的代谢性疾病。随着人们物质生活水平的逐渐提高,高尿酸血症(HUA)发病率日益升高[1-3],由于患者尿酸代谢失衡,体内的尿酸难以及时排除形成尿酸沉积,导致一系列并发症,如痛风等[4],使患者痛苦不堪,生活质量受到严重影响。尿酸沉积于关节,就会形成痛风,目前痛风已经是影响人们健康和日常生活的主要疾病之一,痛风患者不仅要遭受长期的痛苦,还要定期服药,经济负担很重,并且此病的治愈难度极大。

目前临床上主要从减少尿酸产生、促尿酸排泄和促尿酸氧化这三方面来防治高尿酸血症,因此药物发挥作用也是通过此三个途径实现。临床上常用的抑制尿酸合成的药物包括别嘌呤和非布司他等黄嘌呤氧化酶抑制剂；临床上用于促进尿酸排泄的药物如磺吡酮等URAT1抑制剂等[5],还有一种药物主要功能为促尿酸氧化,目前临床上可供选择的此类药物较少,仅有拉布立酶,而其他药物则暂时未投入临床,仍在研制阶段。西药在防治高尿酸血症上有一定效果,但副作用较大,服用过多可能会导致患者健康受损,在使用上有一定禁忌,如有些药物不能长期服用,有些药物肾功能不全和肾结石患者禁用等,一旦误服会导致严重后果,所以寻找安全有效、能长期使用的药物是当今医学界和广大高尿酸血症患者的迫切需要。

菊苣(Cichorium intybusL.)是一种常见中药,可入药部位为根部或植物的干燥地上部分,药用价值较好,还可直接食用,其根部富含菊糖及芳香族物质,可通过化学提取的方法提取出特定物质,用于代用咖啡的制作,可以增强人体的消化功能。菊苣可以长期食用,对人体无危害,甚至可以成为人们餐桌上的美食,让人们通过日常正确合理的食用达到防治疾病的目的。作为一种药食两用的中药材,菊苣在一定程度上避免了用药不当或配伍错误时出现的副作用。菊苣的根部称为菊苣根,地上部分称为菊苣,均可入药,中药性味偏苦咸,一般用于利尿消肿、清热解毒,对于健胃也有一定的功效,并且现代药理学研究发现其对高尿酸血症具有明显的疗效[6],我国学者通过多组实验证明,菊苣提取物在高尿酸血症动物模型上表现出明显的降尿酸作用,主要体现在两方面——促进尿酸排泄和抑制尿酸生成。

1 菊苣抑制尿酸生成的作用机制

尿酸(uricacid,UA)来源于体内的嘌呤,食物被人体吸收后分解成大量的嘌呤,通过嘌呤的分解和转换以及分解过程中的反馈性调节,其最终产物为尿酸。而生成尿酸最主要的酶有以下五种：5′-核苷酸酶(5′-nucleotidase,5′-NT)、腺苷脱氨酶(adenosine deaminase,ADA)、鸟嘌呤脱氨酶(guanine deaminase,GDA)、黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase,XOD)、嘌呤核苷磷酸化酶(pufine nucleoside phosphorylase,PNP),此五类酶在转化过程中扮演着重要的角色,尿酸的生成受到酶活性的影响,主要表现为生成速度的差异,若出现酶活性失常,尿酸的生成必然受到影响[7]。

刘璐等[8]通过对菊苣体外黄嘌呤氧化酶抑制活性的研究,发现菊苣茎叶醇提物对黄嘌呤的氧化酶有极大的抑制效果,在对照试验中实验组的酶活性受到明显影响,抑制效果达61.2%。张冰、刘小青等[9,10]对昆明小鼠、C57小鼠投喂尿酸合尿酸酶抑制剂食饵,通过研究发现菊苣提取物在实验中有较好的抗高尿酸效果；且通过深入研究,还发现在动物高尿酸血症模型中,菊苣提取物有明显的缓解症状的作用,如通过喂食菊苣提取物,可使鹌鹑高尿酸血症模型动物的尿酸水平快速下降并恢复至正常水平,并持续较长的时间,原本的高尿酸血症得到很好的控制,症状有明显改善。林志健等[12]通过研究指出菊苣提取物对于血清XOD活性的降低也有明显作用,继而影响到尿酸的代谢,还可调节尿酸的生成；研究还发现菊苣提取物可抑制血清还原型辅酶Ⅱ(NADPH)的活性,可能通过干扰磷酸戊糖这一途径来抑制尿酸生成；研究还表明,菊苣提取物对于高尿酸血症的调节作用可能通过干扰XOD代谢的方式来实现。黄胜男等[13]在研究中建立了HUA模型,通过喂食高嘌呤饮食,并使用菊苣作为干预物质,得出结果：菊苣在嘌呤分解上确实起到了较强的抑制效果,可抑制UA生成代谢酶的活性(5′-NT、GDA、PNP、ADA),如抑制5′-NT 活性,可使嘌呤核苷转化减慢；ADA活性下降,可导致次黄嘌呤核苷的减少；PNP反应减弱,可造成嘌呤转化过程被抑制；XOD活性降低,可以直接减少尿酸的生成。

2 菊苣促进尿酸排泄的作用机制

高尿酸血症分为原发性和继发性两类,主要的发病机制为尿酸排泄不足,导致患者尿酸水平增高,这与尿酸生成旺盛或者排泄速度减缓有关,肾脏是尿酸排泄的最主要器官,排泄占比约为66%,还有一种排泄途径为肠道排泄。通过资料查阅可知,大部分的高尿酸血症患者在肾脏重吸收上都存在问题,患者肾脏重吸收功能障碍的比例大约为90%[14]。尿酸通过肾脏排泄需要利用转运体完成,其中较为重要的有糖转运体Glut9(glucose transporter family member 9)、有机阴离子转运体OAT 1、OAT3(organic aniontransporter 1,organic anion transporter 3)等,若缺少转运体,可导致尿酸吸收或排泄受到干扰,从而影响尿酸水平。

尿酸的肾脏排泄有三种形式——肾小球滤过、肾小管和集合管重吸收以及重吸收后的再分泌,据统计近98%的肾小球滤后尿酸经过肾小管被重吸收[15]。Glut9检测指标可作为高尿酸血症的诊断标准。王雨等[16]通过喂食10%果糖饮水得到高尿酸血症SD大鼠模型,并通过分析了解中药菊苣提取物在尿酸调节中的功效,并判断其是否影响肾脏Glut9表达,结果发现在肾脏Glut9表达中,菊苣提取物有较好的抑制效果,并且能够加快尿酸排泄,降低重吸收效果。

肾脏有机阴离子转运体(Organic Anion Transporter3-LIKE,OAT3)位于肾脏近曲小管基底侧膜,在有机阴离子的转运中起到重要作用,通过转运体的结合,协助有机阴离子进入血液和尿液,并且在肾脏尿酸盐分泌过程中也参与进来,随着尿酸的生成增多最后导致机体尿酸代谢失衡,表明转运体与高尿酸血症的形成有密切联系[17,18]。KOEPSELL H等[19,20]通过实验发现肾脏OAT3表达水平与尿酸水平有着紧密关联,若表达水平出现下降会带来血尿酸水平上升。李丽玉等[21]建造鹌鹑HUA模型,将其中一项与人类h OAT3具有50%相似度的基因序列命名为OAT3-LIKE,在实验中发现菊苣降低鹌鹑血尿酸水平中OAT3-LIKE基因的表达明显加强,尿酸盐分泌增多。

3 菊苣防治高尿酸血症的作用机制

当前降尿酸药物按照功效主要分为两类,一类在尿酸生成过程中发挥作用,通过加强对生成过程中关键酶活性的抑制来减少尿酸,包括别嘌呤醇等；另一类则在排泄过程中发挥效果,增加尿酸的排泄,加强肾脏的排泄效果,如苯溴马隆[22]。但在药物使用中这些药物也存在一定的弊端,通过研究发现,虽然这些药物使用效果明显,但长时间的服用常使患者身体遭到严重破坏,如肠胃、肝脏等受损[23-25]。朱春胜等[26]在其研究中建立鹌鹑高尿酸血症模型,开展对照实验探究菊苣提取物功效,实验一共有5组,即对照组、模型组、苯溴马隆组(20 mg/kg)、混合物大剂量组(菊苣酸、绿原酸、秦皮甲素剂量均为150 mg/kg)、混合物小剂量组(菊苣酸、绿原酸、秦皮甲素剂量均为50 mg/kg),给药3周,实验需要采集血清尿酸水平、肝功能指标丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶水平与肾功能指标肌酐和尿素氮水平,并记录UA代谢相关酶腺苷脱氨酶与黄嘌呤氧化酶活性的变化。其中得出结论：混合物在降尿酸中发挥了明显功效,使用菊苣提取物的一组尿酸水平维持的时间更久且水平保持稳定,相比作为对比的西药组有明显优势,包括疗效更好,未造成肝脏损伤等,而西药组在药物达到一定量后鹌鹑出现肝脏损伤。经过分析发现菊苣提取物中的绿原酸、秦皮甲素、菊苣酸等可能为主要的作用物质,对于控制尿酸水平发挥着有效作用,且与常用药物相比更为安全稳定,而实现抑制的原因可能为抑制XOD、ADA活性,酶活性受到提取物中相关物质的影响,发生变性或者被抑制。

目前临床上常用的降尿酸药物很多会造成肝脏受损,常用的降尿酸西药均具有此类副作用,在使用中存在较大弊端[27,28],因此在高尿酸血症的治疗中也可以从肠道排泄这一途径着手,在尿酸的排泄中肠道是途径之一,故肠道也可作为重要的靶向器官开展新药物研制[29]。王雨等[30]用质量浓度为100 g/L的果糖饮水制备高尿酸血症大鼠模型,检测血清尿酸(SUA)、粪便尿酸排泄量(FUA)、血清二胺氧化酶(DAO)水平,采用Elisa法检测血清D-乳酸、血清内毒素(LPS)、肠道分泌型免疫球蛋白A(sIg A)、肠道β-防御素1(DEFB1)水平,采用HE染色法观察肠道病理形态,采用Eric-PCR指纹图谱分析肠道菌群宏观结构,应用实时荧光PCR分析肠道；结果显示：菊苣提取物可显著降低模型大鼠SUA、FUA、DAO、D-乳酸、LPS与肠道 DEFB1水平,升高肠道sIg A水平,改善模型动物肠道组织形态及肠道菌群宏观结构,其中大肠杆菌、粪肠球菌数量大大减少,并提高双歧杆菌的比例,实验组的肠道菌群环境明显改善；从而得出结论：肠道尿酸排泄的异常原因为肠道屏障病理改变。由于受到多种因素的影响,肠道内环境出现异常改变,因此治疗时可以从肠道环境着手,改善肠道屏障,维护肠道内稳态,保持肠道内环境的正常,这也是菊苣提取物发挥功效的重要保障。

此外,由于高尿酸血症是一种代谢性疾病,调整改善体内代谢紊乱成为防治高尿酸血症的新切入点,这也是当前研究的一个热点。牛红娟[31]提出甜味剂对于肠道菌群环境有较大影响,通过实验论证可知,从大鼠研究中可发现致病菌大肠杆菌和乳酸杆菌都出现比例上升,细菌数量大大增加。在高尿酸血症中,可以通过服用营养型甜味剂来实现酶活性的抑制,使尿酸生成速度减缓并得到有效控制,促进肠道菌群环境的改善。菊苣多糖对于肠道菌群有明显的改善,可减少肠道内部有害菌类的繁殖,实验发现致病菌被明显抑制,而肠道中的益生菌双歧杆菌及乳酸杆菌的数量则有所增加,有益菌群在整体中的比例大大提升,从而为肠道排泄稳定提供了良好的代谢环境。

4 讨论

高尿酸血症好发于中老年男性和绝经后女性[32]。目前我国此类疾病的发病平均年龄在逐渐减小,在人群中所占比例却在逐渐增大。高尿酸血症及引发的病证如痛风等,其病因一般为嘌呤或者尿酸的代谢出现障碍。人类的嘌呤最终代谢产物为尿酸,因此治疗高尿酸血症主要的思路为抑制尿酸的生成和加强排泄。这一点与菊苣的功效相符,如菊苣有利尿消肿、清胆利肝等功效,可显著降低尿酸,并具有多途径多靶点效应。研究显示,菊苣可通过降低尿酸代谢酶和关键反应酶,如降低黄嘌呤氧化酶的活性,从而实现尿酸的减少,还可以从肾脏和肠道排泄着手,抑制重吸收和调节肠道环境,实现尿酸代谢的平衡。菊苣中最主要的降尿酸药物可能为秦皮甲素、绿原酸、菊苣酸,这些物质无毒性,不会造成严重的肝、肾功能损伤；但菊苣防止高尿酸血症的有效成分及治疗机制尚未明了,限制了菊苣类降尿酸药物的开发,今后需加强多学科研究,以弄清菊苣治疗高尿酸血症的作用机制,为临床提供帮助。