膀胱癌靶向治疗的现状

郑 鹏综述，程 文审校

0 引 言

膀胱癌是我国泌尿系统最常见的恶性肿瘤。尿路上皮癌是其主要病理类型，约占90%，其他少见类型包括鳞癌、腺癌、小细胞癌等［1-2］。晚期或转移的膀胱尿路上皮癌的预后通常较差，一线的治疗方式为以铂类为基础的联合化疗，但是有超过一半的患者因肾功能不全、恶病质或其他并发症而不能耐受这类治疗。目前膀胱癌的靶向治疗也进入临床试验阶段，为了更好地了解该领域进展，现做此综述进一步学习膀胱癌的治疗方案。

1 人表皮生长因子受体家族抑制剂

人表皮生长因子受体家族（human epithelial growth factor receptor，Her）目前包括4个成员，分别是Her1、Her2、Her3、Her4。目前，前两种是研究较为深入的。

1.1Her1抑制剂Her1由细胞外配体结合区、跨膜区和细胞内酪氨酸激酶区3个部分组成。当受体与配体结合后，可激活受体的酪氨酸激酶活性，使细胞内酪氨酸残基磷酸化，进而激活下游信号通路，最终影响细胞的增殖分化。研究发现，Her1在72.2%原发性膀胱癌患者中表达［3］。酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼（gefitinib）可阻断her1的激活，从而抑制膀胱癌的浸润和转移。Peng等［4］研究发现吉非替尼联合二甲双胍可以明显抑制膀胱癌细胞的增殖和抗集落形成效应。然而在一项吉非替尼治疗晚期尿路上皮癌的Ⅱ期研究中发现，即使超过半数的患者强烈表达EGFR，但是仅1例吉非替尼的治疗出现缓解，无论是单用还是联合其他化疗都不能延长患者的生存期［5］。西妥昔单抗（Cetuximab，CTX）同样是EGFR抑制剂，一项Ⅱ期随机对照临床试验对比了吉西他滨联合顺铂（Gemcitabine and cisplatin，GC）和GC加CTX在治疗高级别尿路上皮癌上的疗效［6］。结果显示GC联合CTX方案组患者的中位无进展生存期（progression free survival，PFS）为7.6个月，中位生存期14.3个月，对照组则分别为8.5个月和17.4个月，因此，该试验认为，相比传统的GC化疗方案，GC+CTX并不能改善预后并且会带来更多的不良反应。另一项随机非对照Ⅱ期临床试验则研究了西妥昔单抗单药或联合紫杉醇治疗转移性尿路上皮癌的疗效［7］。单用组（共11人）因9人在第1个评估周期内病情恶化而致试验提前结束，联合用药组（共28人）中位PFS16.4周，中位总生存期（overall survival，OS）42周，总缓解率（Overall response rate，ORR）为25%，其中完全缓解（complete response，CR）3例，部分缓解（partial response，PR）4例。该试验认为单用西妥昔单抗在治疗高级别尿路上皮癌的作用有限，在联合紫杉醇时可加强后者的抗癌作用。

1.2Her2抑制剂Her2位于染色体17q21，在肿瘤的发生中扮演重要作用，其在乳腺癌、胃癌等肿瘤中常存在过表达。1990年Zhau等［8］首次报告了Her2在膀胱癌中阳性表达。曲妥珠单抗（Trastuzumab，商品名赫赛汀）是一种针对Her2的单克隆抗体，已在治疗Her2表达阳性的乳腺癌上取得了里程碑般的意义。一项多中心Ⅱ期临床试验从563例高级别或者转移的尿路上皮癌患者中筛选出61例Her2表达阳性患者，随机分至GC化疗组和GC联合曲妥珠单抗组。结果显示中位PFS分别为10.2个月和8.2个月（P=0.689），中位OS分别为15.7个月和14.1个月，差异均无统计学意义［9］。根治性膀胱切除术是肌层浸润性膀胱癌的标准治疗方式，而对于保留膀胱者，则需要进行放疗和化疗。另一项临床试验纳入了肌层浸润性膀胱癌保留膀胱的患者66例，依据Her2表达为2+或3+和阴性或1+分为group1、group2，并分别给予放疗+紫杉醇+曲妥珠单抗和放疗+紫杉醇治疗［10］。结果显示group1的完全缓解率是72.2%，group2是67.6%。两组最常见的治疗相关性不良反应都是胃肠道反应，尤其是腹泻。对于Her2阳性组加用西妥昔单抗有着较好的疗效和能够接受的不良反应，但该试验的局限性在于group1样本量少，因此不能得出其他更有价值的结论。

当前，通过分子靶向表达来选择患者，再进行的随机双盲对照Ⅲ期临床试验极少。Powles等［11］便开展了这样的工作，研究Her1/2表达阳性的转移性膀胱癌患者经过一线化疗后，维持拉帕替尼（Lapatinib，一种可以同时抑制Her-1和Her-2的新型酪氨酸激酶抑制剂类药物）或安慰剂能否使患者获益。结果显示：维持拉帕替尼治疗组和安慰剂组的中位PFS分别为4.5个月和5.1个月（P=0.63），OS分别为12.6个月和12个月（P=0.80），试验最终认为一线化疗后维持拉帕替尼并不能带来明显的获益。

2 血管内皮生长因子及其受体

恶性实体肿瘤在其发生发展和转移过程中都依赖新血管的形成［12］。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）是促进血管生成的主要因子之一，有研究发现，VEGF蛋白在膀胱癌组织中高表达，在正常组织中不表达或者中低表达，且随着肿瘤分级分期的提高，其表达越强［13］。目前针对VEGF/VEGFR信号通路的药物主要分为VEGFR酪氨酸激酶抑制剂和单克隆抗体两大类。

VEGFR酪氨酸激酶抑制剂通过阻断VEGFR来抑制膀胱肿瘤新血管的形成，舒尼替尼（Sunitinib）是当下应用非常多的酪氨酸激酶抑制剂类药物，在转移性肾癌的长期治疗中疗效肯定［14］。一项Ⅱ期临床试验研究了舒尼替尼联合GC（Gemcitabine，cisplatin and Sunitinib，GCS）治疗转移性尿路上皮癌（metastatic urothelial carcinoma，mUC）和肌层浸润 性 膀 胱 癌（muscular invasive bladder cancer，MIBC）的疗效。试验1纳入了36例未化疗的mUC患者，以GCS化疗为一线治疗；试验2则纳入了9例MIBC患者，GCS作为新辅助化疗。结果显示：试验1组的客观缓解率为49%，临床获益率（完全缓解率+部分化解率+疾病稳定≥6个月）为64%，在中位随访10.9个月后，21例患者死亡。不良反应主要发生在血液学，包括3～4级的中性粒细胞和血小板减少，由于严重的不良反应，试验1被终止；在试验2中，有22%（2/9）患者获得了病理完全缓解，67%（6/9）患者对治疗无效，另有11%（1/9）出现疾病进展。主要不良反应为骨髓抑制和舒尼替尼相关毒性反应，术中、术后出血常见，有44%（4/9）患者围术期进行了至少2个单位的悬浮红细胞的输血。和试验1组相似，试验2因毒性反应严重也被终止［15］。这类临床试验较多，不过结果多未取得满意的效果，主要是虽有一定疗效但联合用药时不良反应严重，或疗效不足［16-21］。

贝伐珠单抗（Bevacizumab）是特异针对VEGF的单克隆抗体，可阻断其与受体结合，从而抑制VEGF的活性。Hahn等［22］开展了一项GC联合贝伐珠单抗作为一线疗法治疗mUC的Ⅱ期临床试验，结果显示经过GCB联合化疗，ORR为72%，其中CR为19%，PR为53%，相比较之前仅GC方案化疗Ⅲ期临床试验结果（ORR：49%，CR：12%）要更高，在中位随访27.2个月后，中位无进展生存期为8.2个月，与其他一线化疗方案接近；而中位总生存期为19.1个月，则较其他一线化疗方案（13.8到18.3个月）更好。不过，GCB联合化疗更加准确的利弊还需要Ⅲ期临床试验的证实。另有研究指出，单一阻断VEGF通路并不足以抑制肿瘤的生长［23］。

3 成纤维细胞生长因子受体

成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptor，FGFR）有4个成员即FGFR1-4。FGFR能够和VEGFR，血小板源性生长因子受体一起调节血管生长。FGFR3突变是膀胱癌基因突变频率最高的，被认为是最有前景的分子预测标志物之一。多韦替尼（Dovitinib）是广谱TKI类药物，其中就包括FGFR、VEGFR、PDGFR等，因此理论上有着很好的疗效。近期有临床试验用多韦替尼治疗卡介苗治疗无反应的非肌层浸润性膀胱癌［24］。该试验共纳入了13例，其中A类10例为磷酸化FGFR3表达阳性，无FGFR3突变，B类3例为既表达阳性又有突变。治疗6个月后，通过膀胱肿瘤电切来确定是否达到完全缓解；结果显示，总体CR为8%（A类CR为0%，B类CR为33%），而每个患者都至少出现1次3～4级的不良反应。该组研究人员认为仅磷酸化FGFR3表达阳性的患者对此种治疗效果一般，且长期的使用多韦替尼因不良反应严重而变得可行性不高。

4 磷脂肌醇3激酶-蛋白激酶B-雷帕霉素靶蛋白

磷脂肌醇 3激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）-蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）-雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）通路调节着生长、增殖、抑制凋亡等许多细胞活动。依维莫司是被美国食品药物管理局批准的用于肾细胞癌、胰腺神经内分泌肿瘤等的mTOR抑制剂。一项Ⅱ期临床试验评估了依维莫司治疗铂类化疗失败后的晚期尿路上皮癌的疗效，其观察指标为治疗 2个月后的 CR、PR、疾病稳定（stable disease，SD）。结果显示，在纳入的37例患者中，PR为2例，SD为8例，疾病控制率为27%，中位PFS和OS分别为61 d和101 d；最主要的3～4级不良反应为疲劳（27%）和血小板减少症（13%），显示出了较好的临床效能［25］。

另一项Ⅱ期临床试验临床试验招募了45例曾接受过1～4类细胞毒类药物化疗后病情进展的mUC患者，观察指标为治疗2个月后PFS、安全性和缓解率［26］。经每日口服依维莫司10 mg 2个月后，中位PFS和OS分别为2.6个月和8.3个月。8例因药物毒性反应而终止治疗，常见的3～4级不良反应为高血糖症、低磷血症和疲劳。但是有1例出现了近乎完全缓解（肿瘤减小了94%）且至少保持了26个月之久。这个特例引起了Iyer等［25］的注意，通过全基因测序发现该患者TSC1上有1碱基对缺失，NF2基因出现1个无意义突变导致终止密码子提前出现，这2个基因是PI3K/AKT/mTOR通路的负性调节器。他们推测肿瘤的抑制性蛋白丢失是导致该患者持久缓解的原因，并将文章发表在Science杂志上。这可能提示我们，PI3K/AKT/mTOR通路在mUC上起到重要作用，且通过基因测序来分类患者会有更好地疗效。

5 结 语

膀胱尿路上皮癌的发病率逐年上升，手术和传统化疗是目前的标准治疗方式，但是出现复发进展或转移后预后都较差。如何预防和治疗晚期膀胱尿路上皮癌是现在和将来要解决的问题。虽然靶向药物在某些肿瘤如乳腺癌、结肠癌中取得较好疗效，但是在膀胱尿路上皮癌的治疗中还是未取得显著进展，通常作为二线甚至三线方案。究其原因很多，其中重要的一条可能是对患者的预筛选不够精细，如果能够从基因分型分类患者，做到“精准靶向”可能会获得更好的疗效。随着更深入膀胱癌机制的研究和药学的进步，在未来膀胱癌的靶点终将会贯穿诊断、治疗、预后整个体系。