地塞米松在临床肿瘤治疗中的应用进展

郑宇潇，陶娌娜，金 芳，张文锐

(吉林大学第一医院药剂科，长春 130021)

糖皮质激素是由肾上腺皮质分泌的一类甾体激素，具有抑制免疫应答、抗炎、抗毒、抗休克等作用。地塞米松为泼尼松龙的氟化衍生物，是临床应用最为广泛的长效糖皮质激素之一，地塞米松通过与糖皮质激素受体结合实现多种药理作用,如抑制免疫、抗休克、抗炎、消毒等。目前地塞米松广泛应用于自身免疫性疾病、过敏和炎症反应等多种疾病的治疗。与波尼松龙相比，地塞米松的抗炎、抗毒等作用更加显著，但水钠潴留作用较差[1-2]。近年来地塞米松在肿瘤治疗领域应用日益广泛。研究发现，地塞米松本身对肿瘤细胞无直接杀伤作用，但通过上述药理作用可显著抑制肿瘤生长和转移，提高肿瘤治疗效果，降低化疗药物的毒副作用[3]。地塞米松可通过参与机体多种信号通路的激活或抑制过程，发挥抗炎作用、抗血管生成作用、对机体激素水平调节作用和免疫抑制作用。对肿瘤细胞的作用包括两方面，一方面抑制肿瘤细胞生长、转移，另一方面促进肿瘤细胞凋亡，同时地塞米松还具有提高其他化疗药物临床疗效和降低毒副作用的功能[4]。现就地塞米松在肿瘤治疗中的应用进展及作用机制进行综述。

1 抑制肿瘤生长

地塞米松可有效抑制部分肿瘤细胞的生长、增殖及转移，现通过抗炎、抗血管生成、调节雌性激素及免疫抑制作用4个方面对地塞米松抑制肿瘤细胞生长的机制进行论述。

1.1抗炎作用 肿瘤的发生与炎症反应密不可分，炎症反应可造成机体细胞及微环境的改变，为肿瘤细胞的产生提供前期基础，同时肿瘤细胞可诱导多种炎症介质、细胞因子及趋化因子的分泌，造成肿瘤细胞与炎症反应相互影响，加重患者病情的发生及发展。因此，对机体炎症反应的靶向调节可有效降低肿瘤的发生，抑制肿瘤的发展[5-6]。

机体炎症反应的发生受到多种信号通路调节。核因子κB信号通路在炎症反应的发生及发展中具有重要作用。核因子κB静息状态以无活性的异源三聚体p50、p65及核因子κB抑制蛋白α(inhibitor of transcription factor-Kappa B-α，IκBα)形式存在于细胞质，IκBα为核因子κB抑制剂，在受到特定刺激后IκBα发生降解，释放并转移p50、p65，p50和p65在细胞核中与多种调控基因启动子DNA序列结合，启动转录。

地塞米松通过抑制核因子抑制蛋白等的磷酸化，抑制核因子κB信号通路的活化，降低炎症介质的表达[7]。Liang等[8]研究发现，地塞米松可刺激人成骨细胞中IκBα的降解，引起p50和p56转移至细胞核，造成核因子κB暂时性活化，随后地塞米松诱发IκBα重新合成，进而抑制核因子κB的活化作用。研究发现在雄激素非依赖性前列腺癌DU145移植瘤模型中地塞米松可增加IκBα蛋白的表达，呈现出对糖皮质激素受体的剂量依赖性抑制作用，表现出显著的抗肿瘤作用[9]。在前列腺癌细胞PC-3中，地塞米松对肿瘤细胞的生长抑制作用主要通过诱导转化生长因子-β1受体Ⅱ表达和增强转化生长因子-β1信号通路实现[10]。地塞米松的抗肿瘤细胞增殖作用主要通过抑制白细胞介素-6 mRNA的表达及核因子κB转录活性实现，其对体外胰腺导管腺癌细胞的增殖无影响但对核因子κB信号通路具有抑制作用。

1.2抗血管生成 在发生肿瘤细胞增殖及转移的部位均会伴有血管病理性生成，血管的生成满足了肿瘤细胞增殖及转移所必需的营养成分及氧气，因此减少肿瘤病灶部位血管病理性生成对抑制肿瘤细胞的增殖及转移具有重要意义。为维持新生肿瘤的生长，静止的脉管系统需持续产生新血管，通常情况下肿瘤组织中血管生成系统一直处于激活和开放的状态[11]。血管生成主要受到表皮生长因子(epidermal growth factor,VEGF)-A和血小板反应蛋白1水平的调控。

糖皮质激素对血管生成具有抑制作用，从而间接减缓肿瘤的发生、发展，糖皮质激素、氢化可的松、四氢皮质醇和可的松等类固醇联合肝素可与血管生成相关的肝素酶发生相互作用，造成毛细血管上的基膜更新率产生特异性改变，导致毛细血管退化，从而对肿瘤血管生成产生抑制作用[12]。缺氧诱导因子-1α为低氧环境下的细胞调节因子，主要影响表皮生长因子等下游基因的转录和表达。表皮生长因子具有诱导肿瘤血管生成的作用，其表达水平升高会造成肿瘤细胞的无限扩增、转移和恶化。同时，肿瘤微脉管密度水平的高低与肿瘤的变化关系密切，可作为衡量血管生成的标准。

地塞米松可通过降低肿瘤组织中缺氧诱导因子-1α、VEGF-A及肿瘤微脉管密度水平抑制Lewis肺癌细胞的生长及肿瘤组织微血管生成[13-14]。地塞米松在膀胱肿瘤细胞中可下调白细胞介素-6、VEGF、基质金属蛋白酶2、基质金属蛋白酶9及肿瘤微脉管密度等侵袭/转移相关分子的转录表达水平，诱导上皮-间充质转化，减少肿瘤组织血管病理性生成，从而抑制肿瘤细胞的侵袭/转移[15]。

地塞米松可通过抑制肿瘤相关的血管生成发挥抗肿瘤作用，在DU145移植瘤模型中地塞米松可显著下调VEGF和白细胞介素-8基因水平表达，降低肿瘤微脉管密度，缩小肿瘤体积。地塞米松抑制神经胶质瘤生长主要是通过下调血管生成因子血管生成素2的表达，从而降低肿瘤血管密度，发挥抗肿瘤功效，其对血管直径及VEGF-A的表达无显著影响[16]。

1.3调节雌激素水平的内分泌治疗作用 糖皮质激素影响细胞免疫反应，细胞代谢和细胞凋亡等多种进程，糖皮质激素和雌激素为两类生理作用完全不同的甾类激素。雌激素为典型的性激素，可通过与核受体雌激素受体结合调控乳腺和子宫等内分泌组织的生理功能。糖皮质激素对基因转录的调节作用包括糖皮质激素受体介导的经典效应和对其他通路干涉产生的非基因水平的、快速的效应。研究发现糖皮质激素可有效抑制抗血管内皮生长因子受体和抗VEGF受体等生长因子信号通路活性[17]。雌激素受体和其他生长因子的表达关系为双向相关或负相关，因此地塞米松可对雌激素受体的表达产生间接影响，从而对雌激素依赖性肿瘤的治疗发挥作用[18]。

诱发乳腺肿瘤产生和发展的重要原因为体内雌激素水平过高，雌二醇及雌酮为女性体内主要的雌激素，可通过硫酸化形成无活性的硫酸雌二醇及硫酸雌酮，在硫酸酯酶和硫酸转移酶的作用下甾体激素和甾体硫酸酯可以相互转化。研究发现糖皮质激素可引起糖皮质激素受体的活化，诱导雌激素硫酸转移酶的表达，从而促使雌激素水平降低，地塞米松可诱导A549肿瘤细胞中雌激素硫酸转移酶的表达，并呈剂量依赖性，同时地塞米松还可抑制雌激素依赖型的MCF-7移植瘤模型中肿瘤的生长[19-21]。

研究表明，雌激素除在与之关系密切的卵巢癌、子宫内膜癌和乳腺癌的发生及发展中占有重要地位，在大肠癌、前列腺癌和肺癌的发生发展过程中也具有重要作用[22]。因此，地塞米松诱导硫酸转移酶的表达，抑制雌激素信号通路的内分泌疗法可以作为肿瘤治疗的新途径。

1.4免疫抑制作用 地塞米松具有较强的免疫抑制作用，在临床淋巴瘤治疗过程中通常利用地塞米松联合卡铂、异环磷酰胺、利妥昔单抗、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、吉西他滨或依托泊苷等药物治疗难治性或复发性淋巴瘤，该联合用药方案可显著提高患者的生存率[23-26]。

糖皮质激素可调节淋巴细胞的基因表达，抑制淋巴细胞的增殖或促进淋巴细胞的凋亡[27]，地塞米松对淋巴肿瘤组织中T淋巴细胞生长过快的抑制作用呈剂量依赖性，在白血病及淋巴系肿瘤治疗中广泛应用[28]。有研究显示，地塞米松通过影响酪氨酸激酶对T细胞受体信号通路产生影响，从而发挥免疫抑制作用[29]。地塞米松通过激活半胱天冬酶，调节白细胞介素，上调促凋亡蛋白，调节转录因子等多种途径，诱导B淋巴细胞凋亡[30]。糖皮质激素可诱导淋巴细胞的凋亡，但地塞米松诱导其凋亡的机制尚未明确，目前关于凋亡机制的说法主要分为两类：一类认为死亡诱导基因的激活是凋亡的开始；另一类认为转录因子活性受到抑制造成细胞凋亡，导致基因转录无法正常进行[31]。

2 增强化疗药物治疗效果

在肿瘤治疗中，地塞米松与化疗药物联合用药不仅可作为保护剂减少不良反应，还可作为增敏剂增加部分化疗药物的治疗效果。江秀娟等[32]研究发现，Ⅰ/Ⅱ期转移性非小细胞肺癌患者采用地塞米松辅助治疗较单纯化疗预后效果显著提高，血液毒性降低。余宗艳等[33]研究发现，顺铂对地塞米松预处理的人肺腺癌A549细胞凋亡具有明显促进作用，同时可增强顺铂的抗肿瘤活性，地塞米松对顺铂抗肿瘤作用的促进及增强效果具有明显的剂量及时间依赖性。经0.1 mg/d地塞米松预处理后的小鼠乳腺癌4T1移植模型抗肿瘤效果增强，该作用机制为地塞米松可增加肿瘤中阿霉素的蓄积，调节肿瘤中细胞因子的表达，从而抑制细胞增殖和诱导细胞凋亡。此外，地塞米松不仅可以增加小鼠肿瘤模型中顺铂的治疗效果，还可通过影响细胞周期和抑制血管生成实现抗肿瘤作用。

但有研究发现，地塞米松在乳腺癌、子宫癌、卵巢癌、神经胶质瘤和黑色素瘤等某些肿瘤细胞中具有抗肿瘤细胞凋亡作用，该作用可能是通过促进DNA修复、上调细胞凋亡抑制家族和B淋巴细胞瘤2家族的表达产生的[34]。研究发现地塞米松和紫杉醇联用导致紫杉醇的抗癌效果显著降低，该机制可能与核因子κB信号通路有关[35]。Fas受体的转录靶标是紫杉醇激活核因子κB的下游靶标，受紫杉醇和地塞米松的逆向调节，地塞米松通过抑制Fas受体的转录对紫杉醇产生拮抗作用[36]。

3 减少化疗不良反应

化疗导致的恶心和呕吐(chemotherapy induced nausea and vomiting,CINV)为临床肿瘤治疗最常见的不良反应。CINV可造成患者短期内营养缺乏、脱水和电解质紊乱等，严重者导致机体抵抗力下降，增加感染率，降低患者治疗依从性。化疗前给予合适剂量地塞米松及5-羟色胺3受体抑制剂可有效降低CINV的发生率，同时提高5-羟色胺受体抑制剂雷莫司琼缓解颤抖和疼痛的疗效[37-38]。张乃怿和高雨农[39]利用阿瑞匹坦联合地塞米松及昂丹司琼治疗及预防妇科肿瘤患者70例(其中宫颈癌28例，卵巢癌25例，子宫内膜癌17例)顺铂化疗引起的CINV，结果显示：CINV完全缓解率为80%，急性期完全缓解率为94.3%，延迟期完全缓解率为84.3%；完全保护率为42.9%，完全控制率为25.7%。

铂类药物在恶性肿瘤治疗中具有良好的临床疗效，是目前多种恶性肿瘤治疗的常用药物，但铂类药物对患者具有限制性的耳毒性、肾毒性及神经毒性。研究显示，60%～80%的患者在接受顺铂治疗后会造成听力损伤，接受地塞米松与姜黄素联用治疗后可显著降低耳毒性，有效预防听力损伤的产生[40]。地塞米松可抑制卡铂引起的基因损伤，降低核因子κB信号通路的活化，延迟化疗引起的细胞衰老，此外地塞米松对肿瘤相关性疲乏具有良好的改善作用，可有效降低患者安德森症状量表评分[41]。

近年来树突状细胞-杀伤细胞(dendritic cell-cytokine-induced killer cell,DC-CIK细胞)免疫治疗受到广泛关注，DC-CIK细胞免疫治疗具有毒性低，作用明显等优点，DC-CIK细胞免疫治疗通常伴有发热及过敏反应。朱慧等[42]研究发现，地塞米松可有效预防DC-CIK细胞免疫治疗过程中发热及皮疹的发生，同时对DC和CIK免疫激活作用无明显抑制作用。

目前关于地塞米松减轻CINV的机制尚不清楚，研究报道，地塞米松可通过中枢和外周系统抑制前列腺素和5-羟色胺的合成及释放，前列腺素和5-羟色胺可通过中枢效应导致血脑屏障对蛋白质的通透性发生改变，从而产生抗恶心呕吐作用[43]。地塞米松可激活延髓糖皮质激素受体，进而抑制内生鸦片肽合成和释放，刺激体内内啡肽的合成和释放，内生鸦片肽可引起恶心呕吐的发生，内啡肽可提高人体情绪，激发食欲，促进胃排空，从而发挥抗呕吐作用。

4 地塞米松的安全性

糖皮质激素对神经系统、消化道系统及心血管系统均具有一定的损伤作用，可引起情绪紊乱、皮肤和肌肉萎缩、骨质疏松，易发生感染、高血压及高血糖症等不良反应，其中骨质疏松是最严重也是最常见的不良反应[44]。地塞米松为典型的糖皮质激素，具有较强的免疫抑制作用，可降低机体抵抗力，生理剂量用药未见明显不良反应，但长期药理剂量用药往往造成多种周身不良反应的发生。

研究报道地塞米松可有效预防乳腺癌根治术后恶心呕吐现象，对患者术后内源性皮质醇水平产生短暂性抑制作用，同时不增加术后出血和感染风险[45]。多发性骨髓瘤应用地塞米松治疗后，Karnofsky 评分呈剂量依赖性[46]。在缓解药物不良反应的治疗中，地塞米松所用剂量范围较大，剂量高时应用时间较短，剂量低时需要应用较长时间，且耐受性较好。地塞米松给药剂量、途径和时间等与不良反应的发生及严重程度密切相关，因此合理的给药剂量和用药方案非常重要。

卡铂和紫杉醇给药可引起胰岛细胞分泌减少，胰高血糖素积累，造成大鼠模型短暂的高血糖症，通过地塞米松联合给药方案可显著降低糖代谢受损程度[47]。紫杉醇/卡铂和地塞米松联合用药可有效预防妇科癌症治疗中出现的恶心呕吐现象[48]，地塞米松临床使用剂量较高时可能会导致癌症细胞产生耐药性，紫杉醇化疗效果下降[49]。因此，临床应严格控制地塞米松用量，合理用药。

5 小 结

1958年至今地塞米松拥有60多年的临床用药史，已超过12种衍生物上市，地塞米松已广泛应用于增强抗肿瘤药效、预防和缓解化疗药物不良反应等。地塞米松具有复杂多样的抗肿瘤作用机制，主要包括糖皮质激素受体介导抗炎、抗血管生成和激素调节等。与其他化疗药物相比，地塞米松无明显细胞毒性，具有显著的治疗优势，但长期使用也会造成不同程度的不良反应。因此，联合用药方案的研究及个性化给药方案的制订是在保证药效的基础上减少不良反应的最优方法，该方法将成为今后临床研究的重点。