铁代谢与2型糖尿病关系的研究进展

李清秀，刘靖芳

(兰州大学第一医院内分泌科，兰州 730000)

2型糖尿病是一种慢性代谢性疾病，2016年世界卫生组织指出，全球糖尿病患者人数正在不断增加，2014年全球共有患者4.22亿，约占全球人口的8.5%[1]。中国2型糖尿病发病率从1980—2014年呈“爆炸式”增长，而且近年来仍有大幅增长的趋势[1]。2型糖尿病的发病与遗传因素、环境因素、年龄因素、种族因素及生活方式等有关[2]。有研究表明，铁对机体葡萄糖的代谢有影响，而且铁代谢与2型糖尿病之间存在紧密联系[3]。机体内铁超负荷时会对胰岛素的分泌产生影响，使机体血糖水平不同程度升高，进而导致机体葡萄糖代谢异常。此外，以高血糖为特征的糖尿病患者，因其体内胰岛素分泌绝对或相对不足，无法完成正常的葡萄糖代谢，同时影响机体蛋白质代谢及脂质代谢，使肌红蛋白酶中的铁蛋白释放入血，使铁蛋白水平增加，从而形成恶性循环，加剧疾病的发生、发展[4-6]。现就铁代谢与2型糖尿病的相关性及可能机制进行综述，为临床上2型糖尿病的防治提供依据。

1 铁及铁代谢

铁是人体一种不可或缺的微量矿物质元素，同时也是机体多种重要物质的主要组成部分，如肌红蛋白、血红蛋白及多种酶等[7-9]，主要参与机体新陈代谢、保护上皮细胞完整性、维持机体正常造血、协助氧气运输及储存[10]。

铁蛋白是一种由蛋白质外壳和铁原子内核组成的用于结合铁的大分子蛋白，分子量为450 000，其分子电荷及大小有所不同，因此存在多种同功异构体，即异铁蛋白[11-12]。铁蛋白主要在肝脏细胞中合成，多分布于人肝脏、脾脏、骨髓等组织，且在其他组织、细胞中亦可表达，属于人体内相对丰富的一种蛋白，能直接参与铁代谢，故临床上主要用于反映机体铁储存情况及机体营养状态。

转铁蛋白是一种主要由肝细胞合成的单链糖蛋白，分子量约7.7万，能可逆地结合多价离子，包括铁、铜、锌、钴等，同时还在脑胶质瘤等其他细胞系中表达。一般情况下，正常人血液循环中约30%的转铁蛋白与最大铁量结合达到饱和，因此常用测定总铁结合力的方法间接反映转铁蛋白水平。转铁蛋白主要参与机体铁运输、促进细胞分化，并通过与细胞表面受体结合参与细胞及机体代谢[13-14]。

转铁蛋白饱和度(transferrin saturation，TS)即铁除以总铁结合力的百分比。TS生理波动大，正常波动低谷与病理情况通常会有重叠。比值增加可见于再生障碍性贫血、溶血性贫血、巨幼细胞贫血等，比值减少可见于缺铁性贫血、红细胞增多症和炎症等。

2 铁代谢与2型糖尿病

糖尿病患者由于机体内铁代谢平衡受到不同程度的破坏，导致铁代谢能力较正常状态明显降低，进而引起机体血浆中游离铁增多，加速机体氧化应激的产生。对于机体内铁蛋白水平超过300 μg/L，TS>45.0%即可判定为铁超负荷[15]。在人体中无论是铁超负荷还是铁缺乏均会对机体产生明显影响，尤其是一定浓度的铁负荷可能通过损害胰岛素分泌引起糖代谢异常[15]。由此可以看出，铁代谢与2型糖尿病之间存在密切联系。

既往有研究表明，人体内铁过剩比铁缺乏有益[10]。但随着临床上对于铁的认识不断深入，有研究者认为2型糖尿病患者可以通过放血治疗来评估疗效，此法能通过降低机体血糖、总胆固醇以及载脂蛋白等水平一方面促进胰岛素在胰岛β细胞中的分泌，另一方面增强外周组织对胰岛素的利用[16]。当机体出现铁超载时，大量的游离铁能够加速细胞氧化，尤其是针对细胞内线粒体基因组及溶酶体产生氧化毒性作用，从而导致线粒体及溶酶体功能失调并逐步发生破坏，机体主要表现为多种组织损伤[15]。

研究表明2型糖尿病患者伴有铁代谢指标异常，且铁、铁蛋白、TS等水平均高于非2型糖尿病患者[17]。对糖耐量受损患者的研究发现，血清铁蛋白水平在2型糖尿病患者>葡萄糖耐量减退患者>糖耐量正常但伴有家族病史者>正常健康者，表明铁代谢与2型糖尿病存在紧密联系，在疾病的发生、发展中发挥重要作用[17]。其中铁蛋白多用于反映机体的铁储备情况，但临床上影响铁蛋白的因素较多，且临床上对于影响因素的研究相对较少。同时，铁蛋白在不同种族、不同性别中与2型糖尿病的相关性存在明显的差异，可能与激素和基因水平有关，需要进一步研究。

转铁蛋白是一种主要由血管内皮细胞产生的糖蛋白。有研究表明，在糖尿病肾病早期，基膜上带负电荷的热激蛋白G和唾液酸减少，导致基膜上阴离子位点减少，削弱了电荷屏障[18-19]。由于转铁蛋白的等电点较白蛋白高，带有少量负电荷，而肾小球滤过膜富含的热激蛋白G和唾液酸带有大量负电荷，当转铁蛋白通过滤过膜时，受到的电荷排斥力比白蛋白受到的排斥力小，故更易经膜漏出，因而能更早期、更灵敏地反映肾小球电荷屏障受损情况。

尿转铁蛋白在慢性肾脏疾病早期诊断中的意义研究最多地体现在糖尿病肾病上。临床研究表明，尿转铁蛋白是糖尿病肾病早期诊断的灵敏指标[20]。有研究发现，糖尿病肾病患者尿微量蛋白及转铁蛋白升高与疾病分期及糖化血红蛋白水平呈一定相关性，提示其能在一定程度上反映糖尿病肾病的严重程度及进展情况[18]。

3 铁代谢与2型糖尿病相关的可能机制

3.1铁与2型糖尿病 铁与2型糖尿病联系的机制可能包括铁过氧化，胰岛β细胞抗氧化酶降低，肝脏对胰岛素的摄取力降低，脂肪细胞氧化增加，铁在胰岛β细胞的沉积。机体表现为铁超载时，铁作为一种强氧化剂可使机体释放大量活性氧自由基，当活性氧自由基数量超过机体清除能力时，机体氧化及抗氧化系统失去平衡则会引发氧化应激，导致组织细胞中的脂类、蛋白质等逐步出现氧化，脂质代谢及蛋白质代谢均出现异常，进而破坏组织细胞。同时2型糖尿病患者胰岛β细胞抗氧化酶活性降低，抗氧化能力减弱，无法抵抗机体过强的氧化应激，继而细胞出现凋亡，进一步导致机体血糖升高[21-22]。有国内学者以大鼠为研究对象进行了一次动物实验，结果表明，去铁胺能与大量的游离铁结合，形成化学性质较为稳定的复合物铁胺，同时能有效清除活性氧自由基，进而改善机体过强的氧化应激状态，减轻组织损伤，这也为临床中糖尿病的治疗提供了新思路，但其实验结果仍需更多的研究来验证[23]。

另有研究证实，特定组织如肝脏中铁含量过高会降低肝脏对胰岛素的摄取能力，减少对胰岛素的利用，从而进展为胰岛素抵抗，增加2型糖尿病的患病风险；若肌肉中铁含量超负荷，过量的铁刺激细胞氧化，使非酯化脂肪酸氧化增多，可能会影响机体脂肪细胞中葡萄糖摄取利用；同时过量的铁还可以在胰岛β细胞中沉积，进而影响胰岛β细胞的分泌，同样影响正常的葡萄糖代谢[24]。

3.2铁蛋白与2型糖尿病 铁蛋白是机体重要的铁储存形式，6.6%的2型糖尿病患者中存在高铁蛋白血症，升高的铁蛋白与胰岛素抵抗相关，而不是与机体胰岛β细胞功能受损有关，对于无明显铁过载的高铁蛋白患者糖代谢紊乱也会引起胰岛素抵抗[25-26]。因此，加强铁蛋白水平测定能预测、评估患者的糖化血红蛋白水平，2型糖尿病患者机体内的血糖水平降低后铁蛋白水平将会有所下降。铁蛋白可能是胰岛素抵抗的独立危险因素，随着2型糖尿病患者铁蛋白水平的不断升高，胰岛素抵抗指数也将不断升高[27]。由此说明，铁蛋白可能通过糖化血红蛋白参与胰岛素抵抗发生，但其作用机制尚需进一步研究与探讨。除上述原因外，铁蛋白还可以通过损害胰岛素直接参与2型糖尿病的发生、发展。同时，铁蛋白亦可通过与炎症因子的相互作用，诱导更多铁蛋白形成，加剧2型糖尿病的发生、发展[27]。2型糖尿病是一种慢性炎症反应性疾病，铁蛋白水平在一定程度上反映系统的炎症情况，因而能直接参与糖尿病潜在的病理生理过程。

铁蛋白可以通过线粒体机制介导细胞凋亡[28]。活性氧自由基可以改变线粒体膜的通透性，将细胞色素C释放到胞质中，细胞色素C可以与细胞凋亡蛋白酶活化因子1、ATP/dATP、pro-caspase-9结合形成凋亡体，进而导致细胞凋亡，线粒体中的铁蛋白能与游离铁离子相结合，有效减少活性氧自由基的生成，进而使细胞免受铁诱导的氧化应激反应。因此，活性氧自由基可能通过促进线粒体铁蛋白的转录而抗细胞凋亡。人为干扰线粒体铁蛋白，铁离子稳态会遭到破坏，同时β淀粉样蛋白诱导的SH-SY5Y细胞氧化应激和细胞凋亡会增强，然而过量表达线粒体铁蛋白则得到相反的结果[29-30]。进一步研究发现，线粒体铁蛋白通过细胞外调节蛋白激酶/p38信号途径保护细胞免受β淀粉样蛋白诱导的氧化应激。

细胞质及细胞核铁蛋白还可以通过死亡受体途径介导机体细胞凋亡[31]。肿瘤坏死因子-α通过核因子κB信号途径促进铁蛋白重链的转录过程，铁蛋白重链是核因子κB信号通路重要的抗氧化、抗凋亡基因，能与二价铁离子结合，抑制活性氧自由基生成，进一步抑制肿瘤坏死因子-α诱导的细胞凋亡。另外，有研究发现核铁蛋白能通过直接与DNA结合，保护细胞免受活性氧自由基诱导的氧化应激影响[32-33]。此外，铁蛋白还能与细胞凋亡相关基因以及相关蛋白质相互结合、相互作用，从而发挥抗细胞凋亡功能。

3.3转铁蛋白与2型糖尿病 转铁蛋白与2型糖尿病的联系主要体现在糖尿病肾病上，糖尿病肾病是2型糖尿病控制不佳者常见的并发症之一，糖尿病患者出现肾脏病变时，肾脏多种细胞因子会被激活，如肾素-血管紧张素系统中血管紧张素Ⅱ水平明显升高，同时血管紧张素受体表达亦随之增加，而且有实验证实给予血管紧张素抑制剂能够预防糖尿病肾病的发生、发展[19]。胰岛素样生长因子、血小板衍生生长因子、转化生长因子-β等多种肾脏局部生长因子被激活后能刺激肾脏系膜细胞增殖，同时系膜外基质沉积增多，给予血管紧张素抑制剂后其表达明显下降。激活内皮素同样能够刺激系膜细胞增殖，加速疾病发展。激活一氧化氮细胞因子可以在肾病后期防止疾病进一步发展，同时该因子与血管紧张素Ⅱ和转化生长因子之间能够相互调节。总之，上述多种细胞因子被激活后，肾小球基膜发生变化，其孔径较正常增大，这使肾小球滤过膜对蛋白质的体积大小和电荷选择发生变化，即体积屏障和电荷屏障遭到破坏，进而出现漏出现象[34-35]。而一方面转铁蛋白的分子量与白蛋白相似，容易经肾小球漏出，另一方面转铁蛋白等电点高于白蛋白，其本身带有负电荷，当机体发生肾脏病变时，基膜上带有负电荷的热激蛋白G以及唾液酸水平降低，使基膜上阴离子位点有所减少，从而破坏电荷屏障。当转铁蛋白经过基膜时所受的排斥力小于白蛋白，也说明转铁蛋白更易漏出，因而转铁蛋白比白蛋白更能尽早反映肾小球屏障受损情况[19]。

有病例对照研究表明，2型糖尿病组的转铁蛋白水平均高于正常对照组，提示早期积极进行转铁蛋白水平监测对评价糖尿病肾病进展有重要的临床意义[36-37]。同时有研究数据显示，转铁蛋白虽然参与调节机体铁代谢平衡，但对糖尿病视网膜病变有一定的保护作用[38]。因此，转铁蛋白与糖尿病并发症之间有密切联系，监测其水平可协助临床早期评价疾病发展程度，进而协助诊断及治疗。

4 小 结

机体出现铁超载等铁代谢紊乱时会有大量铁沉积于脂肪组织以及蛋白质，影响脂质代谢及蛋白质代谢，同时刺激机体产生大量活性氧自由基，使机体出现过强的氧化应激反应，导致机体组织对胰岛素分泌及胰岛素利用产生明显影响，参与胰岛素抵抗的发生，进而引起血糖水平升高，导致2型糖尿病的发生。铁蛋白能够通过线粒体及死亡受体机制介导胰岛细胞的凋亡，进而参与2型糖尿病的发生、发展。转铁蛋白因其自身分子大小及所带电荷的特点，在糖尿病早期发生肾病损伤时更易经肾小球漏出，从而主要在糖尿病并发症的早期评价中发挥重要作用。目前关于TS与2型糖尿病关系的研究较少，但作为一个临床常见监测指标，TS一般与上述铁代谢指标相互影响、相互作用，同时参与疾病的发生、发展。因此，在临床上应重视机体铁代谢平衡，积极维持铁代谢稳态，并且及时监测机体铁代谢各指标水平的变化，以对2型糖尿病及其并发症进行早期诊断、早期采用相应预防措施及治疗手段，最终降低2型糖尿病的发生率。