多发性骨髓瘤的治疗新进展

鲁 阳，刘爱春

(哈尔滨医科大学附属肿瘤医院血液淋巴科，哈尔滨 150081)

多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是由于单克隆免疫球蛋白大量生成，进而引起的终末器官损害性疾病，主要影响65岁以上的老年患者，以男性居多[1]。初诊时大部分患者处于Ⅲ期(Durie-Salmon分期)或Ⅱ期(ISS分期)。骨痛、贫血、乏力是MM患者初诊时最常见的症状。目前MM尚不能根治，高剂量化疗+自体干细胞移植(autologous stem cell transplantation ASCT)对于适合移植的新诊断的多发性骨髓瘤(newly diagnosed multiple myeloma，NDMM)患者依然是一线疗法[2]。通过移植可提高MM患者的生存质量。对于因年龄或其他不愿、无法接受移植而不符合ASCT的患者，可采用蛋白酶体抑制剂+免疫调节药物联合治疗。中国目前将硼替佐米、来那度胺列为医保报销范围，两者联合地塞米松组成的方案在国内应用广泛，且该方案也是目前MM患者的新标准疗法，推荐更多的MM患者使用，使更多的患者获益。该方案在符合移植的NDMM患者中，可作为一种非常有效的诱导治疗方案；在不符合移植的NDMM中，相对于其他方案来说疗效更佳。

达雷木单抗以及埃罗妥珠单抗是研究较多的两种单克隆抗体，其已获美国食品药品管理局的允许及审批，用于骨髓瘤的治疗疗效和安全性均较好[3]。目前关于达雷木单抗的临床试验相对更多，尤其是在MM的治疗中已取得阶段性胜利，故在单克隆抗体中主要介绍达雷木单抗。嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T cell,CAR-T)疗法的出现推动了复发难治性MM患者的治疗向前迈进了一大步。现就近年来关于MM的治疗方法进行综述，分析其有效性和安全性,以期为MM的治疗提供理论依据。

1 适合移植的患者

1.1诱导治疗方案 对于年龄<65岁、对移植有意愿且体质较好的NDMM患者首选ASCT治疗，不良预后少。在移植前的诱导治疗上，应减少使用具有细胞毒性的药物如烷化剂等，之前曾将硼替佐米(bortezomib，V)+地塞米松(dexamethasone，D)(VD)、硼替佐米+阿霉素(adriamycin，A)+地塞米松(VAD方案)视为一线诱导方案。在最新的指南推荐中，对于符合移植条件的NDMM患者推荐使用的三联方案[硼替佐米+来那度胺(lenalidomide，R)+地塞米松(VRD)和硼替佐米+沙利度胺(thalidomide，T)+地塞米松(VTD方案)]诱导[4]。目前VTD方案的疗效已获得临床验证,Cavo等[5]的研究显示，移植前诱导3周期完全缓解率(complete response rate,CR)达19%。Rosiol等[6]和Moreau等[7]的研究也证实VTD在实际临床中的疗效较好。Dachs等[8]进行了一项前瞻性、Ⅲ期的随机对照研究发现，VRD组诱导治疗后CR及非常好的部分缓解率(very good partial response rate，VGPR)高于VTD组，诱导治疗结束、ASCT后CR及VGPR高于VTD组；VRD替代VTD后，药物的不良反应及微小残留率(minor residual rate，MRD)降低。上述研究提示：VRD作为诱导方案在符合移植的NDMM患者中的疗效更佳，并使疾病达到更深层次的缓解，且未增加不良反应，作为NDMM移植前的诱导治疗是可取的。

1.2维持治疗 MM维持治疗是指疾病得到控制或稳定后开始进行的为期较长时间的治疗。在此阶段可进一步阻止MM细胞扩散，减少MRD，因为MRD的存在对于MM患者来说一种潜在危机。目前研究表明，硼替佐米的使用和ASCT的应用可提高MM患者的总生存期(overall survival,OS)，但还有部分患者面临疾病进展结局[9]。延迟疾病进展策略包括在ASCT后实现深度反应[10]，维持治疗阶段实现持续反应，以达到长期疾病控制的目的[11]。以往硼替佐米、沙利度胺等单药或联合用药是此阶段比较常用的方案，但后来的研究表明，沙利度胺因长期口服会产生耐药等现象，目前指南推荐来那度胺单药用于移植后期的维持治疗，并已获得了欧美的批准[4]。来那度胺作为一种新的免疫调节剂，其不良反应较沙利度胺小，且治疗深度更好。在维持治疗上，来那度胺较沙利度胺的效果更好，且可延长患者的OS，不会受既往应用过沙利度胺的影响[4]。McCarthy等[12]的一项Meta分析显示，来那度胺单药维持组和安慰剂组的无进展生存期(progression free survival,PFS)分别为52.8个月和23.5个月；来那度胺作为维持治疗，患者的7年生存率为62%(375/605)，安慰剂组为50%(301/603)，来那度胺的维持治疗可显著延长患者的OS。这一Meta分析也证实了在NDMM ASCT后，维持来那度胺治疗对PFS的益处，且未发现因单用来那度胺而导致的明显的不良反应。

2 不适合移植的患者

2.1初始治疗 以往对于年龄>65岁、体质差、对化疗药物耐受差、不能移植的MM患者，美法仑(melphalan，M)+泼尼松(prednisone，P)组成的MP方案，或在此基础上加沙利度胺(T)组成的MPT方案或加硼替佐米(V)组成的VMP方案是其一线治疗方案[13]。近年来，美国国家综合癌症网推荐的1类方案是以来那度胺+地塞米松(RD方案)为基础的方案[14]。研究证实，Rd方案在OS和PFS上较MPT方案、VMP方案、硼替佐米+环磷酰胺(cyclophosphamide，C)+地塞米松(VCD方案)更具优势[14-16]。硼替佐米可以延长患者的OS，对于与来那度胺合用是否会使OS延长这一问题Durie等[17]进行了研究，结果发现，与RD方案相比，三联方案VRD提高了有效率、反应深度、PFS、OS，增加了生存效益，且不增加继发性恶性肿瘤的风险，具有可接受的安全风险(临床试验编号NCT 00644228)。这一研究对不具备移植条件的MM患者来说，无疑具有重要意义。如果患者经济条件允许，可将VRD方案作为首选，如果经济条件不允许，RD也是较好的选择。结合目前获取的临床数据发现，在初始治疗中，三种药物(新药结合地塞米松)联合应用的药效较两种药物高，但对于老年、体力较差的患者，VD目前仍是NDMM患者的一线选择[18]。

2.2维持治疗 维持治疗的主要目的是进一步清除MRD，进而延长PFS和OS。维持治疗方案需要满足方便、有效且安全的条件[19]。Facon等[15]的研究显示，RD连续治疗可进一步延长患者的PFS,提高VGPR、CR，为患者带来生存获益。目前，对于不适合移植的NDMM患者采用RD作为诱导治疗具有较好的疗效。但也有学者认为没有必要在维持阶段也连续行RD方案[20]，用来那度胺单药维持治疗较持续RD效果更好，其CR或严格意义的完全缓解率(strict sense of complete response rate，sCR)均高于RD连续治疗[19%(19/98)比15%(15/101)]，继发性恶性肿瘤的发生率也低于持续的RD组[30%(29/98)比39%(39/101)]。因此，来那度胺单药维持可作为不适合移植的NDMM患者的首选治疗方法。

3 单抗时代下的达雷木单抗

3.1达雷木单抗用于适合移植的NDMM 达雷木单抗是治疗MM的单抗靶向药物，既可以直接抵抗肿瘤又能起到免疫调节的作用[21-22]。近年来，达雷木单抗无论是单药还是与其他药物合用都有积极意义。Voorhees等[23]进行的一项多中心的随机开放性Ⅱ期研究显示，在VRD方案中加入达雷木单抗进行四药联合观察其疗效发现：在巩固期结束时，所有患者均达到VGPR，63%(10/16)的患者达到CR或sCR，所有患者均动员成功，并在随后进行了移植治疗。以上数据表明，达雷木单抗-VRD方案可用于适合移植的NDMM，且达雷木单抗诱导不会对干细胞动员产生负面影响，未出现新的安全问题。达雷木单抗与其他药物联合应用体现了其药效的持久性和耐受性。达雷木单抗的抗骨髓瘤性质较强,与来那度胺和硼替佐米共同作用可扩大缓解效应,使MM患者实现较深层次的反应。

目前,单抗在MM的治疗中仍处于不成熟阶段，有很多实际问题需要解决，如是否可以使用两种或以上的单抗来治疗MM等仍需行进一步的临床试验来研究。

3.2达雷木单抗用于不适合移植的NDMM 达雷木单抗用于不符合移植的NDMM患者的耐受性良好。在不符合移植的NDMM中加入达雷木单抗可将疾病进展或死亡风险降低至少50%[24]。Mateos等[25]研究显示，达雷木单抗-RD 将疾病进展或死亡风险降低了63%。基于达雷木单抗-RD的有效性和安全性分析，2015年美国食品药品管理局将达雷木单抗批准作为单药[26]或联合其他药物如VD、RD以及泊马度胺-地塞米松治疗复发性MM，并与VMP联合治疗不符合干细胞移植的NDMM[27]。Facon等[28]进行了一项第三阶段研究，以评估不符合移植的NDMM患者的达雷木单抗+RD和RD方案。结果显示，达雷木单抗+RD组的VGPR高于RD组(79.3%比53.1%)，未出现达雷木单抗+RD造成的新的安全事件。可见，达雷木单抗的加入对于不能移植的MM患者的作用仍值得注意。但对于是否可以改善患者的预后及延长生存期并未明确。Dimopoulos 等[29]也进行了一项Ⅲ期随机研究，研究共纳入706例不符合移植的NDMM患者(350例采用达雷木单抗-VMP治疗,356例采用VMP治疗)，中位随访16.5个月，达雷木单抗-VMP组与VMP组的整体毒性未增加；1年的额外随访发现，达雷木单抗-VMP组的客观缓解率和深度反应率显著高于VMP组。该研究也支持达雷木单抗的联合作用是有效且积极的，达雷木单抗可使MM患者获益。

4 复发难治患者的CAR-T治疗

对于复发难治性MM患者，无论是早期复发还是晚期复发，目前的药物治疗均未取得显著成效。CAR-T是一种新的MM治疗方式[30]，此种方式需要对患者本身的T细胞进行收集，然后对基因进行重组后重新回输到患者体内，重组后的T细胞可发现、破坏机体内的肿瘤细胞。CAR-T的优势在于无主要组织相容性复合体限制。重组后的T细胞不但能直接发现肿瘤抗原，而且发现的抗原种类也较多。此外，CAR-T细胞具有持续的杀伤力，可释放细胞因子以此号召更多的免疫细胞。这种方式与药物、单克隆抗体等相比治疗效果更稳定，且不受药物浓度、耐受性等因素影响。

Berdeja等[31]、ALi等[32]以及Gregory等[33]的研究均证实，CAR-T以B细胞成熟抗原为靶点治疗难治复发性MM的效果较好。CAR-T在MM的复发治疗中具有很大的优势与潜力，但在实际临床中还有很多情况需要去了解和研究。①病毒导致的突变问题；②临床试验中是否可以避免细胞因子释放综合征现象的发生以及是否能及时治疗的问题；③目前CAR-T的疗效因研究中心不同而有所不同，尚无可以依赖的治疗标准；④成本较高。虽然现在已经有很多国家和城市开展了关于CAR-T的大量研究，但在实际应用中涉及的安全性问题仍不容忽视。多条通路下的CAR-T可以进一步增强抗多种肿瘤作用，给复发难治MM患者带来益处。

5 小 结

经过多年的研究，MM的治疗已取得巨大进步，MM患者生存质量和预后得到很大程度的改善。VRD方案使适合移植的NDMM或不适合移植的NDMM患者长期获益。在单抗时代，达雷木单抗+VRD方案进一步加强了适合移植的MM的反应深度，VGPR达到100%[23]。达雷木单抗+RD(MAIA)、达雷木单抗+VMP(Alcyone)是老年患者新的标准治疗方案。来那度胺目前可作为移植后维持治疗的药物，并且是唯一被批准的药物。对于不适合移植的患者，Rd固定周期治疗后来那度胺的单药维持，疗效及安全性均较好；Rd并不优于来那度胺单药。虽然来那度胺的应用使维持治疗的疗效较以前有所提高，但MM的最优治疗策略、治疗时机等仍需继续研究。需要强调的是，对于体力差、常规剂量都不能应用的患者，在制定治疗方案时要充分考虑患者的实际状况。中国虽然在新药使用性上落后于国际，但在CAR-T上走在国际前列，给中国患者带来更多希望。随着越来越多新药研发、新药组合、新技术在骨髓瘤临床研究中的应用，未来延长患者生存期、减少不良预后给骨髓瘤患者带来更多希望，使MM早日成为一种可治愈的疾病。