哺乳期抗甲状腺药用药的临床证据和指南推荐

马洁，计成，葛卫红*

（1. 南京大学医学院附属鼓楼医院药学部，江苏 南京 210008；2. 中国药科大学基础医学与临床药学学院，江苏 南京 210009）

由于哺乳的特殊性，哺乳期抗甲状腺药物（antithyroid drugs，ATD）的选择和应用一直备受关注。尽管对哺乳期ATD用药的认识过程较曲折，但近10年的国内外指南均认为中小剂量的ATD在哺乳期用药是安全的，这似乎也已成了定论。然而，2018年2月9日，原国家食品药品监督管理总局（CFDA）发布了修改甲硫咪唑（methimidazole，MMI）片的公告，要求在药品说明书中加入“哺乳期妇女禁用，孕妇慎用”的提醒。鉴于新公告与既往指南用药认识的不统一，考虑到哺乳对母亲与婴儿的好处，本文检索Pubmed、Embase、中国知网和维普等数据库，对哺乳期ATD选择和应用的整个发展过程进行梳理，以期为临床决策提供证据和帮助。

1 抗甲状腺药物的药理学与药动学特性

ATD包括MMI、卡巴马唑（carbimazole，CMZ）和丙硫氧嘧啶（propylthiouracil，PTU）。ATD主要的作用机制为：1）抑制甲状腺过氧化物酶介导的碘化物形成活性碘过程，从而阻断酪氨酸碘化及碘化酪氨酸的偶联，因而抑制甲状腺激素（thyroid hormone，TH）合成；2）抑制免疫球蛋白生成，使血液甲状腺刺激抗体（thyroid stimulating antibody，TSAb）下降。此外，PTU可抑制5-脱碘酶，从而抑制外周组织的四碘甲状腺原氨酸（tetraiodothyronine，T4）转换成生物活性更高的三碘甲状腺原氨酸（triiodothyronine，T3），因此在重症甲亢和甲亢危象时作为首选药。需注意的是，硫脲类药物不对抗已合成的甲状腺激素，只有已合成的甲状腺激素被消耗后才能发挥作用。

CMZ与MMI同属巯基咪唑类。CMZ是MMI的前体药物，须在体内逐渐水解，转化为MMI而起作用，故作用缓慢，半衰期约9 h，国内较少使用。PTU和MMI口服经胃肠道快速吸收。PTU在血浆的半衰期为75 min，而MMI的半衰期为4 ～ 6 h。口服200 mg PTU的平均血浆峰浓度为6.5 mg·L-1，口服40 mg MMI的峰浓度为0.54 mg·L-1。导致乳汁MMI浓度显著高于PTU浓度的原因为：1）80% ～90%的PTU会与血浆白蛋白结合，而MMI脂溶性更强，几乎不与血浆蛋白结合；2）PTU为弱酸性物质，在血清中比在乳汁中更易电离成为离子形式，使得PTU不易进入富含脂质的乳汁。相较于PTU，MMI有更长的半衰期，可以每天1次给药，且低剂量的MMI和CMZ不良反应也更少，严重的不良反应如药物性肝炎和血管炎也更少见，而PTU需要每天给药 2 ～ 3 次。

2 哺乳期抗甲状腺药物用药的临床证据

1944年，Williams等[1]在2份乳汁样本里检查到硫脲嘧啶（第1代ATD）浓度为母体血浆浓度的3倍，这样的浓度无疑会影响婴儿甲状腺功能。尽管1946年后硫脲嘧啶已不再使用，但该研究结果也影响了PTU与MMI在哺乳期的应用。所以尽管缺乏PTU和MMI的相关数据，为安全起见，Cooper[2]建议服用了ATD的母亲应该禁止哺乳。直到1979年，新的相关证据才陆续出现。

2.1 丙硫氧嘧啶

1979年末，Low等[3]率先报道了服用PTU后24 h乳汁药物排泄总量仅为母体摄入总量的0.077%。1980年初，Kampmann等[4]报道了口服200 mg PTU，4 h乳汁排泄的总量约为母体口服药物量的0.025%（0.007% ～ 0.077%）。PTU乳汁与血清比为0.21 ～ 0.67[2,5-6]。因此，如果一位母亲服用了200 mg的PTU，并且每天给婴儿喂食150 mL·kg-1的母乳，那么婴儿摄入的PTU将低于校正母亲体质量后母亲口服剂量的3%[7]。若母亲服用PTU 200 mg，每日3次，4 kg体质量的婴儿1 d摄入的总量约为149 μg，相当于70 kg体质量的成年人口服3 mg PTU的量[4]。Kampmann等[4]研究也证实，即使母体每天服用200 ～ 300 mg的PTU，5个月后，其哺乳的婴儿甲状腺功能并未被改变。1987年，Cooper[2]报道了 6位每天服用 125 ～ 300 mg PTU的母亲，其哺乳的婴儿甲状腺功能仍然正常。Momotani等[8]认为，若要导致产后Grave’s病复发，PTU也需要更多的剂量。该课题组研究了更大剂量的PTU对哺乳期婴儿安全性的影响。他们观察了11位每天口服750 mg PTU的母亲，结果显示，PTU剂量和婴儿的促甲状腺激素（TSH）浓度之间没有任何显著的相关性，母亲可以在每天服用高达750 mg PTU的时候安全地进行母乳喂养[8]，但尽管如此，鉴于报告的婴儿数量较少，哺乳期间应用的PTU剂量应该是450 mg或更少[9]。

2.2 甲硫咪唑

关于MMI和CMZ用于哺乳期的历史更为曲折，早期大量的研究报道MMI乳汁血液浓度比为0.95 ～ 1.16[10-13]。基于这样的浓度比，婴儿将会摄入母体血液MMI含量的7% ～ 16%。也就是说若母亲服用40 mg MMI，8 h摄入的总量为70 μg，1 d可能摄入的量多达3 mg[12]。如果一位母亲服用了40 mg的MMI，并且每天给婴儿喂食150 mL·kg-1的母乳，那么婴儿摄入的MMI将低于校正母亲体质量后母亲口服剂量的12%[7]。若母亲服用MMI 40 mg，每日1次，体质量为4 kg的婴儿1 d摄入的总量约为70 μg，相当于70 kg体质量的成年人口服1.2 mg MMI的量[4]。因此，从理论上来说，这样的量会影响婴儿的甲状腺功能，所以MMI禁止在哺乳期用药[14]。1984年，因CMZ被报道了一例哺乳期用药安全的案例，人们又重新审视了硫脲类药物在哺乳期的用药安全性。Azizi[15]观察了35个产后服用5 ～ 20 mg MMI的母亲，其母乳喂养的婴儿血清的T3、T4、TSH浓度均在正常范围内。Azizi等[16]增加了实验样本量和MMI剂量，46位母亲服用了20 mg的MMI，42位母亲服用了30 mg的MMI，2组母乳喂养的婴儿甲状腺功能均正常，此外，研究也意外发现30 mg MMI组有一位母亲在MMI治疗后出现了甲减，但该婴儿甲状腺功能仍然正常。为了进一步研究ATD对母乳喂养的婴儿身体与智力方面的影响，Azizi等[17]在另一篇研究中指出，曾每天服用过20 mg MMI的母亲母乳喂养的孩子在48 ～ 74月时再次进行甲状腺功能、身体和智力发育方面的调查，没有发现任何有害影响。不仅如此，Azizi[18]还报道了16位经MMI治疗1月致药物性甲减的母亲，其母乳喂养的婴儿甲状腺功能正常并且在治疗的1年内保持不变。作者在讨论中认为即使母亲血清TSH浓度在100 mU·L-1以上，其婴儿的甲状腺功能特别是TSH仍然正常，这些婴儿与那些没有变成甲减但也服用MMI治疗的母乳喂养的婴儿的T3、T4、TSH浓度没有显著性差异。以上均证明MMI在哺乳期用药的安全性。

2.3 卡巴马唑

1984年以前，作为MMI的前体药物，由于受对MMI认知的影响，临床医生不建议CMZ使用于哺乳期[3,14]。研究也提示，乳汁中的CMZ浓度会是母体血液浓度的0.47% ～ 16%。该浓度范围广，以及CMZ用于婴儿的药理学信息太少，过去的儿科教材和指南也将母亲服用CMZ作为哺乳的禁忌。1982年，有研究证明使用CMZ相较于同等量的MMI，前者MMI血清浓度更低[12]。1984年，Lamberg等[19]首次报道了11位服用了3周5 ～ 15 mg CMZ（相当于3.3～10 mg MMI）的哺乳期母亲，其母乳喂养的婴儿甲状腺功能均正常。1987年Rylance等[20]报道了一对双胞胎的母亲每天口服30 mg CMZ，4个月后双胞胎甲状腺功能仍然正常。1994年美国儿科学会也声明了CMZ可以用于哺乳期。而且说明书及药理学教材都没有将哺乳期作为警告[21]。Verd等[22]也报道了1例每周服用CMZ 50 mg的产妇，其母乳喂养的婴儿在随访的84 d内，甲状腺功能均正常。可见，只要控制剂量，CMZ可用于哺乳期用药。

3 哺乳期抗甲状腺药物的药物选择

3.1 甲硫咪唑哺乳期用药从被禁止到被允许转变的原因

体外模型通常与体内环境不同，药物从母体血浆到乳汁的转移，除了药物的物理化学性质和浓度的转化，也有其他重要参数影响婴儿的暴露风险可能，如新生儿膳食的频率和数量、婴儿进食与母体服药的关系、母乳中的峰值药物水平、婴儿的肝脏和肾脏功能等因素。这些额外的参数不容易纳入到现有的体外风险预测模型中。对这些问题提供更全面的方法的新模型正在考究中，但仍需要进一步的研究来验证这些问题[7]。

因此，单凭药物的物理化学性质和药物浓度在乳汁中的转化来判断药物安全性是不够的。鉴于能全面反映药物安全性的新模型还不存在，临床研究对于确认先前的实验数据至关重要。研究人员在后来的临床试验中，评估了母亲口服MMI对其母乳喂养的婴儿身体发育、智力得分和甲状腺状况的可能影响[15-16]。结果显示，口服MMI母亲的孩子，与同一年龄段的健康儿童相比没有任何差异。此外，经MMI治疗1个月致药物性甲减的母亲，其母乳喂养的婴儿甲状腺功能正常并且在治疗的1年内保持不变[18]。

这些数据为哺乳期间甲状腺功能亢进的药物治疗开辟了新时代。正如研究者最初建议的那样[19,23]，尽管MMI在乳汁中比PTU的水平更高，但这样的浓度并没有明显影响婴儿。因此PTU和MMI均可作为哺乳期甲亢母亲的选择。

3.2 丙硫氧嘧啶引起的严重肝损伤

过去PTU和MMI都有严重肝损伤的案例报道，特别是PTU[24-25]。在儿童和成人中出现的肝损伤临床表现差异很大，从轻微、可逆的肝损伤到暴发性肝衰竭、需要肝移植甚至死亡。大多数肝损伤都发生在用药的前几个月（平均120 d）且大多数都可以治愈，但其很难预测。2005年，Cooper[26]建议PTU应作为甲亢治疗的二线用药，PTU应该仅用于以下临床情况：1）甲亢危象或重症甲亢；2）对之前的MMI治疗有过敏反应（尽管2种药物之间有50%的交叉反应）；3）怀孕的前3个月，因为MMI可能产生致畸作用。2008年10月，研究调查显示，在过去18年内，美国报告了因使用PTU导致的肝移植27例（成人16例，儿童7例），成人死亡9例，儿童死亡3例。根据这些数据，专家强烈建议停止在儿科人群中使用PTU。美国食品药品监督管理局（FDA）和甲状腺病学会（ATA）在2009年4月也再次评估了PTU肝毒性在儿童和成年人中的安全性[27]。依据现有的Grave’s发病率和PTU引起的严重肝损伤的数据，据估计，每年因PTU引起的严重肝衰竭需要马上肝移植的成年人或儿童有3 ～4例。虽然没有怀孕数据，但若估计怀孕期间自身免疫性甲状腺机能亢进症的发生率为0.1%，经计算，则每年美国将会有4名使用PTU的孕妇出现严重的肝衰竭。

国内虽然尚缺乏对于PTU引起急性肝衰竭的调查报告，但事实证明，大多数病例都有特殊性、非剂量相关，并呈现出潜在的发病期。PTU引起的不良反应是非剂量依赖性的，这意味着即使是少量的药物也可能对婴儿有害，而肝毒性可能在潜伏期（从几个月到几年）之后出现。

3.3 哺乳期抗甲状腺药物的指南推荐

根据2007年《中国甲状腺疾病诊治指南》[28]推荐，哺乳期治疗甲亢，PTU应当作为首选。这主要是考虑PTU的半衰期短，经乳汁排泄少，而MMI的乳汁排泄量是PTU的7倍。同时该指南推荐的安全给药剂量为 PTU 150 mg·d-1或 MMI 10 mg·d-1。

根据肝损的案例报道，2009年7月，美国ATA的甲状腺机能亢进指南工作组建议，PTU不应在儿童或成人中作为一线用药，除了特殊的临床情况，如怀孕的前3个月[29]，严重危及生命的甲状腺功能亢进或过往MMI治疗中患者出现不良反应[30]。美国FDA在2010年也提出了同样的建议[31]。2011年7月，美国ATA妊娠和产后甲状腺管理工作小组建议在哺乳期 ATD 安全给药剂量为 PTU 300 mg·d-1或 MMI 20 ～30 mg·d-1，出于对其严重肝毒性的担忧，PTU应作为二线药物。2012年，中国发布的《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》同样提出出于PTU肝毒性的考虑，哺乳期ATD应当首选MMI。MMI剂量在20～30 mg·d-1对于母婴是安全的，PTU可以作为二线药物，剂量在300 mg·d-1内也是安全的，该证据为强推荐，高质量。2017年美国ATA发布的《妊娠和产后甲状腺疾病的诊断和管理指南》中推荐的安全给药剂量为PTU 450 mg·d-1或 MMI 20 mg·d-1。

4 哺乳期服用抗甲状腺药物的监护

指南均建议服用ATD的母亲其母乳喂养的婴儿应接受甲状腺功能检查[32-33]。建议在母乳喂养开始后至少3 ～ 4周内对TSH和游离T4水平进行评估[33]，但不需要定期检查，除非婴儿的身体智力发育有问题[33-34]。2017年的美国指南认为应该对接受过ATD治疗的妇女母乳喂养过的儿童进行身体智力发育的监测，不建议对儿童血清甲状腺功能进行常规评估。此外，关于用药时间，2007年和2012年的中国指南均推荐母亲哺乳后服用ATD，之后要间隔3～4 h再进行下一次哺乳[28,32,35]，且ATD可以分剂量服用[32]。因此，考虑将喂养模式从需求转变为有计划的母乳喂养似乎更合理，可以促进剂量的调整，并减少母乳喂养的婴儿接触ATD的风险。

5 结语

综上所述，过往的临床证据和指南推荐均认为哺乳期母亲服用ATD对婴儿的甲状腺功能、身体智力生长发育等方面均无太大影响。ATD的最大安全给药剂量为 MMI 30 mg·d-1，PTU 300 mg·d-1，因考虑PTU的肝毒性，MMI应为哺乳期ATD用药的首选，只有在甲亢危象或重症甲亢、对MMI过敏的情况下才推荐PTU治疗。

2018年2月9日，原CFDA发布《总局关于修订甲硫咪唑片说明书的公告（2018年第17号）》中，提出根据药品不良反应评估结果，为进一步保障公众用药安全，决定对MMI说明书“【不良反应】”“【禁忌】”“【注意事项】”“【孕妇及哺乳期妇女用药】”等项进行修订。考虑到MMI的致畸性，须在“【孕妇及哺乳期妇女用药】”中提出哺乳期妇女禁用，孕妇慎用的提醒。近期黄慧等[36]发表在《中华内分泌代谢杂志》上的《妊娠及哺乳期抗甲状腺药物安全性的再认识》论文中，作者提出了与本文相似的观点，黄慧等认为总局提出哺乳期禁用MMI的规定是否具有循证医学的支持，尚待进一步商榷。同时作者查阅了美国FDA的官方网站，也未发现FDA近期对MMI或PTU说明书有类似更改。值得一提的是，2018年8月发布的《中国妊娠和产后甲状腺疾病管理指南（2018修订版）》也并未对此作出改变。因此本文认为，在强证据出现之前，MMI 20 ～ 30 mg·d-1，PTU 300 mg·d-1的剂量对哺乳期妇女来说应该是安全的。

致谢：本文在撰写、审校过程中得到南京大学医学院附属鼓楼医院内分泌科田成功主任医师的指导和帮助，在此表示诚挚感谢！