“免疫艾滋病基因编辑婴儿”的问题与危害

史宣玲 张林琦

艾滋病是20世纪最具杀伤力的瘟疫，自从1981年发现至今，已经导致三千多万人的死亡，还有三千多万的感染者，每天都要面对生存的挑战和社会的歧视，波及到无数的家庭，是我们人类健康面临的最大挑战之一[1]。虽然抗艾滋病药物治疗能够有效抑制病毒的复制，但无法从体内彻底清除病毒达到根治的目标[2]，至今也仍然没有疫苗可以有效预防艾滋病毒的感染[3]。面对艾滋病在全世界不断传播和蔓延的严重态势，全世界的科学家都在夜以继日地探索既有效又可及的预防和根治的方法。最近首例“免疫艾滋病基因编辑婴儿”诞生的消息，引起了国内外科学界和社会各届的广泛关注和讨论[4]。在该报道中，以贺建奎为首的研究人员声称经过对CCR5基因的编辑和修改，使婴儿出生后能够天然抵抗艾滋病病毒的感染。虽然以往的研究结果表明，在北欧人群里面有约10%的人存在天然的CCR5基因缺失，但是这种缺失，只能够关闭部分艾滋病病毒感染的大门，阻止特定种类的艾滋病病毒入侵人体细胞以抵抗艾滋病病毒的功效[5]，而且在业内已有非常成熟和有效的防治策略达到母婴阻断艾滋病病毒感染的目的[6]。由于针对以生殖为目的的基因编辑研究，其安全性和有效性上均未得到充分的验证，在我国和世界各地的政府和监管机构都严格禁止开展此类人体试验[7-9]。

本文从艾滋病专业研究者的角度，在最基本的科学和伦理范畴内，透过表面纷繁凌乱的现象，对此次“免疫艾滋病基因编辑婴儿”事件进行系统分析和讨论，探讨其中的问题和危害。此次事件的发生也给广大科研人员敲响了警钟，在今后的研究工作中，我们需要严格把握科学研究与伦理法规的基本底线，确保创新技术的安全性和有效性，才能真正杜绝此类事件的发生。我国的科研人员必须以科学的精神、科学的理念、科学的方法和科学的判断，与国外同行一起推动基因编辑技术的不断完善，为我国科技发展，为我国科学界的国际声誉和影响，为提高广大人民大众的生活水平和生活质量保驾护航。

1 基因编辑婴儿

基因编辑婴儿，就是利用基因编辑技术，对生殖细胞或胚胎的特定基因进行修改，使出生的婴儿在后续的发育和成长过程中，永久性地拥有所期望的特征和性状。基因编辑也被形象地描述为“基因手术刀”技术。这次事件中涉及的“免疫艾滋病基因编辑婴儿”，就是通过基因编辑胚胎的方法，针对艾滋病病毒进入细胞所需要的受体CCR5基因定点修饰，使婴儿达到抵抗艾滋病病毒的功效。以往的研究结果表明，在北欧人群里面有约10%的人存在天然的CCR5基因缺失，而正是这种缺失能够关闭艾滋病病毒感染的大门，使病毒无法入侵人体细胞，达到天然免疫抵抗艾滋病病毒的功效[5]。而绝大多数中国人和世界大多数国家和地区的人，都不具备天然的CCR5基因缺失[10]。言外之意，如果我们能够通过精准的“基因手术刀”，在有一定风险的人群中，编辑和修饰CCR5基因，不就可以筑起一道有效抵抗艾滋病感染的大门吗？其实这个思路从20世纪90年代中期发现CCR5作为艾滋病病毒受体的时候，就已经酝酿产生了，但为什么至今没有实现？因为针对以生殖为目的的基因编辑研究，在我国和世界各地都是政府和监管机构严格禁止的。主要原因包括科学技术本身和伦理道德两个方面。

第一，所有现行的“基因手术刀”技术，都面临着准确性和安全性的问题。目前的研究方法还没有达到在人体基因十多亿的碱基模块中，定点修饰几个甚至一个模块的超级精准度[11]，无法得到监管部门的许可开展相应的人体临床研究。当涉及儿童和人体胚胎时，要求一定更加严格，来不得半点疏忽。这个难度，就好像在浩瀚的13亿中国老百姓中，准确无误地找到其中十几个人的定位，并实施有效的手术措施，达到万无一失的精度，这个技术难度和面临的风险是可想而知的。万一手术刀找错了人，万一手术过程出了问题，违背了初衷的设计意图，并且由此引起的错误一代传一代，后果的严重性和灾难性是不堪想象的。

第二，以生育为目的的基因编辑一直是业内和全社会关注的焦点，是一个极其复杂和敏感的伦理、道德、法律等问题。关注的方面除了技术能力本身，更关注的是“应该不应该”使用基因编辑开展针对生育的研究。言外之意，即使有那么一天，我们真正可以达到高度的精准，做到指哪打哪丝毫不差，我们是否应该对人类经过几十万年甚至几百万年来自然选择优化的基因图谱展开基因修饰和编辑？如果回答是肯定的，我们是否可以任意设计、选择、优化人们认为最时尚的人种、肤色、长相等一系列涉及人类本质和本能的特征呢？

2 事件的回顾

人民网深圳频道2018年11月26日，报道了一对名为露露和娜娜双胞胎的基因编辑婴儿在中国健康诞生的消息[4]，声称这是世界首例免疫艾滋病的基因编辑婴儿，经过对关键基因的编辑和修改，使她们出生后能够天然抵抗艾滋病。这则消息意味着中国在基因编辑技术用于疾病预防领域实现了历史性“突破”。消息的发布者是来自中国深圳南方科技大学的科学家贺建奎，时间正巧赶在由美国国家科学院、美国国家医学院、英国伦敦皇家学会和香港科学院在香港联合举办“第二届国际人类基因编辑峰会”召开的前一天，也是他本人在11月28日大会报告的前两天。报告开始的时候，他还对其内容提前由媒体泄露表示特别歉意，言外之意是在不知情的情况下发生的。其实，他接受美联社的专访和制作的宣传片，早在网上广为流传，早就引爆了全世界的担忧和质疑。他会议报告的当天，无论是业内学者，还是各路媒体，怀着忐忑不安、诚惶诚恐，甚至是不愿意接受现实的心情，亲临香港会场或守候在大会直播的屏幕前，希望尽快了解事态究竟发展到了何种地步。香港会场的人满为患和安保警戒远远超出了科学会议的常规，绝对不是貌似无辜的惊人巧合。

11月28日下午，贺建奎的报告证实了大家都不敢相信的噩梦。最为震惊的内容是入组了8对夫妇开展人体胚胎的CCR5基因编辑的研究。入组的父亲是艾滋病病毒感染者而母亲是非感染者并健康状况良好。报告证实了世界第一对基因编辑双胞胎露露和娜娜已于今年11月在中国健康诞生，还有另外一名受试者在怀孕初期。报告也声称对脐带血和胎盘等组织开展了全基因组检测，证明基因手术编辑成功，并未发现大家担心的脱靶现象。但是这项临床试验无论从技术层面还是伦理层面讲，都是极不恰当的。

3 错误的母婴阻断策略

这项临床试验入组的受试者，均为希望获得健康宝宝的艾滋病病毒感染者。但是为了健康生育下一代，根据现有的技术和手段，根本不需要基因编辑胚胎就可以防止艾滋病的母婴传播[6]。不管父母双方均为艾滋病病毒感染者，还是只有母亲或父亲为艾滋病病毒感染者，目前均有非常成熟和有效的防治策略达到阻断艾滋病病毒由父母传给孩子的手段。这个事件中，婴儿的父亲为艾滋病病毒感染者，母亲未感染艾滋病。由于生殖细胞和受精卵均不会被艾滋病病毒感染，在这种情况下，通常采用的手段是在备孕前，对未来的父亲开展抗病毒治疗，当体内病毒抑制到血液里面检测不到的水平，才允许男女双方备孕。另外，如果是采用体外受精的方法进行备孕，父亲的精子也可在体外经过多轮清洗，清除精液里面的病毒，再使精子与卵子结合，达到母婴阻断的目的。如果怀孕母亲是艾滋病感染者，可以通过抗艾滋病药物治疗和产后辅助措施，把传播的几率几乎降为零。所以，针对防止艾滋病感染的基因编辑，纯属不必要的大动干戈，反而使受试者暴露在基因编辑所带来的不确定后果之中。

4 失败的CCR5基因编辑策略

在此次事件中，选取CCR5基因作为基因编辑的靶点，不管从阻断艾滋病病毒传播的角度还是从基因编辑的角度来讲，都是不恰当的。

选取CCR5基因进行艾滋病病毒的阻断传播，并不能保证对艾滋病病毒100%的阻断。艾滋病病毒在感染人体时，除了采用CCR5作为辅助受体感染人体细胞的毒株，还有采用CXCR4或者CCR5和CXCR4联用作为辅助受体感染的毒株[5]。可见仅对CCR5基因进行编辑，只能阻断采用CCR5作为辅助受体的艾滋病病毒的感染。

另外，CCR5在人体免疫细胞行使功能过程中起着关键作用。至今为止，在我国绝大多数人体内的CCR5基因是完整的，极少发现在欧洲人种中CCR5基因的天然缺失突变，特别是在HIV-1 的感染和发病过程中起重要作用的CCR5-Δ32突变[10]。已有的研究报道表明,CCR5基因缺陷的个体在感染嗜神经黄病毒、西尼罗河病毒和蜱传脑炎病毒时，更容易诱发病毒性脑炎等症状，另外在CCR5-Δ32突变的人群中因流感致死的人数是其他人群的4倍[12]。这些有关CCR5基因缺失带来的潜在危害，贺建奎的研究团队在开展临床试验时均未告知参与的受试者。

因此，对人体健康胚胎实施CCR5基因编辑是不科学的和不理性的，可能会直接导致不可逆转的突变和后代遗传的严重后果，长期安全性和负面后果无法预测。即便选择的基因是合适的，基因编辑本身的成功与否，也需要通过对细胞的全基因组开展全方位的研究，才能做出客观的判断。通过对贺建奎在大会报告中投放的数据来看，笔者对他自己宣称的成功存在很多质疑。他的报告发现露露1条染色体缺失了15个碱基模块，而另1条没有发生任何变化，也就是说基因编辑没有完成。而娜娜1条染色体少了4个碱基模块，而另一条多了1个碱基模块，更说明基因编辑的复杂结果。其实，业内的科学家们都清楚，“基因手术刀”技术都存在这种不确定的编辑结果[11]。无论当初的设计看上去多么完美，最终的修饰结果在很大程度上是由细胞本身决定。有点类似我们平时所说的“谋事在人，成事在天”的意思。也就是说，这基本属于“基因手术刀”技术的滥用，很有可能导致不确定性的严重后果，必须经过后续长时间的仔细观察。贺建奎也表示，这次基因编辑的结果需要长时间观察与检验，因此准备了长达18年的随访计划。

5 伦理规范和科学精神的缺失

针对临床研究，我国和世界各个国家均有明确和透明的伦理和监管程序[7-9]。贺建奎在报告中也特别强调，他所有的临床试验设计和执行都是按照严格的监管和伦理审批程序执行的，并与美国和国际专家保持紧密的交流、咨询与沟通。但是在报告之后，该项研究却立即引起来自多个国内外学术和媒体机构的质疑，对其研究的科学性和道德伦理标准展开了直接的挑战。其中，对受试者的知情同意，就有明显的漏洞，据他自己介绍，知情同意是他本人与团队成员完成的，没有通过第三方实施。此外，伦理委员会的审查也基本属于走过场，委员会的组成成员大多数不具备相关的知识和判断能力，对他要开展的人体临床试验根本不具备伦理判断的能力，更不用说监督和审查能力。

另外，从贺建奎在报告和其后问答过程中，均可发现其缺乏基本的科学精神和素养。特别是贺建奎在报告后的问答过程中，基本上是陷在他自己的糊涂逻辑和思维圈子里，没有对关键问题展开真正的对话。最遗憾的是，他一直在为自己辩护，居然对自己的所作所为感到骄傲。当一位与会者提问这两位小姑娘在成长过程中，是否会有生理和心理问题的时候，他基本上没有回答，也许根本就是回避。还有一位与会者提问是谁决定把基因编辑过的胚胎种植到母亲子宫里去的，他竟然说是母亲和父亲讨论决定的，好像这事情根本与自己这个大科学家没有任何关系。最可悲的也可能是最可怕的是，他竟然从头到尾没有一句对孩子和家人的歉意，对自己的所作所为感到内疚。反映了他在科学知识、人文关怀以及伦理法律等方面的无知漠然。他没有意识到这是一个很严肃、很认真并且后果很严重的事情。想起来极其恐惧，让人不寒而栗。此外，他的报告缺乏不少技术细节，幻灯片内容过于拥挤，并且一晃一带而过，科学性和说服力很差。他特别强调，开展这个项目的主要目的是挽救艾滋病感染者的后代，通过基因编辑胚胎，可以完全阻断后一代遭遇艾滋病的困扰。这个初衷笔者是完全认同的，但从现行的预防和治疗措施上讲，不通过基因编辑胚胎，不冒技术和伦理道德的风险，也可以有效阻断艾滋病病毒从母亲传给婴儿。正如前文所述，通过高效抗病毒药物、安全助产和科学喂养等策略的综合实施，可以有效把母婴传播几率几乎降为零。此外，父母双方均为艾滋病病毒感染者或者任何单方为感染者，都可以完全做到生育健康下一代，根本无需大动干戈，开展对CCR5的基因编辑。可是，贺建奎只是按照自己的逻辑和思维去解释，对于给小孩和家庭以及社会造成的严重后果，他都没有意识到。所以从这方面来讲，很难找到他做这个事情的初衷。此外，他所宣称的按照严格的监管和伦理审批程序开展研究也是经不起推敲的，无论伦理委员会的审查还是知情同意都存在很多的漏洞，并对“基因编辑婴儿”的心理和精神健康漠然无视，得到了与会者的严正质询和挑战。

6 对事件的反思

对这个事件本身的关注还在持续的升温，但笔者最担心的还是两个已经出生和正在孕育之中的孩子。她们的隐私和后续的成长能够得到我们社会的严格保密和保护吗？她们在生理、心理和智力等方面发育正常吗？她们会在社会的压力下像一般的孩子正常健康成长吗？她们会因此而被贴上无数的标签引起社会冷眼和抛弃吗？类似这样的问题一定会在每一个人的心中自然而发，也一定会伴随她们的成长，持续得到大家的关注和关心。当然，我们从心底里为她们祈祷，衷心希望她们经历了生命之初的蹉跎之后，能够在各个方面健康快乐幸福成长。

我国和世界很多国家都有针对人类胚胎编辑的严格规定[7-9]。随着生命科学技术的日新月异和实际操作便捷性的不断提升，政府政策和监管部门都在不断地出台优化相关的监管政策和措施。这次事件的发生，反映了我们个别研究人员，法律法规意识和科学伦理意识的薄弱，科学精神和人文精神的匮乏，给我们大家敲响了捍卫人类自身健康发展的警钟，给全世界从事相关研究、管理和政策制定者提出了及时的警示。希望以此为鉴，重新反思科学的目标和意义，敬畏大自然，敬畏大自然赋予我们人类得天独厚的美丽环境，真正达到人与自然和谐互助发展，从心灵深处珍惜珍爱每一个生命的意义和权力，拥抱和关怀每一个生命的到来，为人类物种和社会长期健康发展做出应有的贡献。

中国科学家肩负着推动科技进步和社会发展的庄严使命。作为探索未知和创新进取的先锋，我们必须以科学与人文的精神和情怀，推动基因编辑技术的不断完善。就此，我国艾滋病学界同仁与中国医学科学院和中国工程院第一时间在国际权威综合性医学期刊《柳叶刀》发文[13-15]，表达中国科学家的鲜明立场和决心，坚决反对以生殖和预防艾滋病为目的开展针对人类健康生殖细胞和胚胎基因编辑的研究，强烈呼吁相关政策和监管部门彻底调查此次事件，充分保护受试婴儿和家庭的个人隐私和合法权益。广大的科研工作者支持中国政府迅速叫停此类试验，并在全国范围内开展一系列的努力，以维护基因编辑领域最高的科学和伦理标准。随着生命科学技术的日新月异和实际操作便捷性的不断提升，政府政策和监管部门需要与时俱进，尽快出台时效性和前瞻性的监管措施，界定明确的内涵和外延，对违反准则和规定的个人和单位进行处罚，并追究其法律责任。研究者和所在单位，需要加强法律、科学和伦理意识，严格把握科学研究与伦理法规的基本底线，推动基因编辑技术按照科学理性和人文精神的方向健康发展。