血清降钙素原与社区获得性肺炎的研究进展

张美玲，周 红

(哈尔滨医科大学附属第一医院呼吸内科，哈尔滨 150001)

社区获得性肺炎(community-acquired pneumonia，CAP)是一种常见的具有潜在生命威胁且耗费大量医疗资源的严重疾病，是发达国家和发展中国家的主要死亡原因[1]。在美国，CAP是感染的主要原因，占总体死亡原因的第八位[2]。在我国，CAP的死亡率为5.2%～10.7%，而重症CAP的死亡率可达50%，甚至更高[3]。对于CAP住院患者，治疗失败的主要原因是发展为进展性肺炎、急性呼吸衰竭、感染性休克，或虽然积极治疗却未能达到临床预测结果，这些不仅增加了死亡率，还与较高的肺炎并发症发生率、重症监护病房入住率及住院时间延长密切相关[4]。此外有研究显示，重症CAP患者出院后30 d内因同种疾病再入院的比例相对较高，因此准确评估CAP患者病情的严重程度并及时进行针对性治疗显得尤为重要[5]。临床一般依据CAP患者的症状、体征及辅助检查等判断疾病的严重程度及预后，但CAP患者临床表现的严重程度存在明显差异，特别是危重患者的严重程度及预后评估更为困难，所以临床需借助可靠的生物学标志物来更好地评估CAP患者的病情变化。降钙素原(procalcitonin，PCT)是临床应用广泛的生物学标志物，不仅可以用于CAP的诊断，确定疾病的严重程度，跟踪疾病的演变过程，还可以用来指导抗生素的应用及评估治疗反应。现就血清PCT与CAP的研究进展予以综述。

1 PCT概述

PCT是一种无激素活性的降钙素的前肽物质，在生理状态下，甲状腺滤泡旁细胞为其合成场所，正常人血清中的PCT含量约为0.002 5 μg/L，且不受体内激素的影响[6]。PCT是分子量为13 000的炎症介质，由116个氨基酸组成，当机体发生全身性感染时PCT可达0.5 μg/L，重症感染时甚至可达10 μg/L[7]。这表明，PCT水平变化可以反映机体的感染状态。机体在内毒素刺激下，2 h内血清PCT水平迅速升高，24 h可达峰值，随后逐渐下降至正常水平。PCT在体内、外稳定性好，半衰期为20～24 h，易于临床检测。正常情况下，PCT的选择性表达仅限于肺神经内分泌细胞，在血清中的水平较低；当被感染时，各实质细胞受到血液中炎症因子的刺激，使机体连续释放PCT，特别是在肝、肺和肠内，PCT表达水平明显升高。PCT因在感染性疾病中的独特作用，已得到广大医务工作者的重视。

2 PCT在CAP病原学诊断方面的应用

疾病的治疗成效很大程度上取决于对病因的准确判断，精准地判断疾病的发生原因并及时进行针对性治疗，可有效降低患者病死率，节约医疗资源。研究显示，当机体被细菌感染时，细菌毒素可以刺激机体产生大量的PCT，感染早期PCT水平即可升高，重症感染患者的PCT水平更高，而当机体处于病毒感染和非感染性炎症时，PCT水平并不升高[8]。与其他生物学标志物相比，PCT在细菌感染的预测方面更有优势，对病原体为细菌的肺炎诊断的灵敏度为82%，特异度为84%[9]。且PCT在预测CAP患者重症监护病房入住率方面较C反应蛋白及白细胞介素-6等具有更大的阴性预测值[10]。Meisner[11]的研究显示，在肝硬化、胰腺炎、肠系膜梗塞、烧伤和吸入性肺炎等非感染性疾病中，PCT水平会升高，而对于严重脓毒血症和局限性感染(心内膜炎和脓胸)等患者，PCT的预测能力下降。另有研究显示，与革兰阴性菌感染患者相比，革兰阳性菌感染患者的PCT水平降低，可能与细菌致病原理及细菌结构不同有关[12-13]。脂多糖是革兰阴性菌细胞壁中的一种有效成分，对宿主具有有毒性，可以直接激活体内巨噬细胞产生大量PCT，使血中的PCT水平明显升高；而细菌毒素是革兰阳性菌的主要致病源，细菌毒素刺激细胞产生PCT的作用相对较弱，且PCT水平升高不明显。有学者提出，PCT对判断感染部位也有一定帮助，如肺部感染患者的血清PCT水平较泌尿系感染者低，这可能也与革兰阴性菌和革兰阳性菌感染机制有关[14]。Krüger等[15]研究表明，与其他肺炎病原体患者相比，肺炎支原体患者体内的PCT水平明显降低。Rosa等[16]对61例CAP住院患者进行研究，根据患者入院时采集的数据显示，嗜肺军团菌感染的CAP患者体内PCT水平明显低于肺炎链球菌感染的患者，且血清钠水平也较低，而铁蛋白水平相对较高。同时有研究显示，PCT水平在支原体感染和嗜肺军团菌感染中通常不升高[17]。Falsey等[18]的研究显示，在16例细菌和病毒混合感染的肺炎患者中，有11例患者的血清PCT水平正常，这说明PCT针对混合细菌感染的敏感性相对较差。对于流感患者，PCT的反应尚不清楚，这限制了其在双流感和细菌感染患者中的应用，且在严重的H1N1甲型流感病毒感染引起的相关呼吸衰竭的情况下，高PCT水平可能与疾病本身的严重程度有关，而不是与细菌共同感染有关[19]。另外，在严重创伤、严重全身炎症反应综合征、术后、休克、急性呼吸窘迫综合征、肿瘤(甲状腺髓样癌、小细胞肺癌)或疟疾和真菌感染的患者中，PCT水平可非特异性升高[20]。可见，虽然PCT对于CAP患者病原体有一定的指导作用，但临床还需深入研究。另外，是否存在一个精准的预测截止点，可以很好地区分细菌感染或病毒感染，准确判断病情的轻重缓急，仍有待进一步探索。

3 PCT对CAP患者病情严重程度的评估

CAP是一种常见的感染性疾病，其病情严重程度与机体的免疫反应、病原体及内毒素综合作用有关，白细胞介素-6的变化可以反映机体的免疫反应状态，而PCT水平变化很大程度上反映了机体当时的感染和内毒素情况，所以PCT及白细胞介素-6水平会随病情进展逐渐升高；相反，它们会随着病情好转而逐渐下降[21]。PCT能反映CAP患者病情的严重程度可能因为在病原体及内毒素综合刺激下，外周循环的炎症细胞迁徙到肺泡和肺间质内，进而致使炎症反应进一步加重，血液PCT水平明显升高[22]。研究证实，CAP患者较高的PCT水平与菌血症的发生有密切关系，且与住院患者需要有创通气或血管升压素支持治疗也存在相关性[23-24]。当PCT<10 μg/L时，PCT每增加1 μg/L，因CAP住院患者需要有创通气或血管升压素支持的风险就增加1%～2%，在此限制下，风险在22.4%时保持相对恒定，这一发现对评估CAP患者入住重症监护病房可能有用[25]；当血清PCT水平超过2 μg/L时，CAP患者并发症的发生风险显著增加，如弥散性血管内凝血、急性呼吸窘迫综合征、多器官功能障碍综合征等，相应患者的死亡率也会升高[26]。蔡锦洪[27]随机选取了145例CAP患者入组研究，根据美国的肺炎严重指数和美国感染病学会/美国胸科协会重症肺炎标准进行分组，结果显示PCT水平会随着肺炎严重指数升高而显著升高，诊断重症肺炎的灵敏度和特异度分别为93.6%、90.5%。可见，PCT可以作为评估CAP患者病情严重程度的有效工具。

4 PCT在CAP患者抗生素指导中的应用

在CAP患者门诊、住院或入住重症监护病房的初始治疗中，临床医师总是靠经验给予治疗，这可能会延迟抗生素的治疗时间，而对于延迟抗生素治疗时间的严重急性感染的CAP患者，预后相对较差。Kumar等[28]的研究显示，感染性疾病治疗的最初6 h 内，抗生素治疗时间每延迟1 h，平均生存率下降7%以上。因此，对于重症感染(脓毒血症)应尽快使用抗生素，若不能准确判断抗生素起始使用时间，会导致治疗时间延长，细菌耐药率升高。在成人中，PCT水平已用于指导CAP患者抗生素治疗的起始和持续时间。Wunderink和Waterer[2]研究指出，PCT可以缩短抗生素治疗的持续时间，但可能只在临床医师超过抗生素推荐使用时间的情况下有用。大多数研究采用界限值方式指导抗生素的使用，当PCT>0.5 μg/L时“绝对需要”，当PCT为0.26～0.5 μg/L 时“可能需要”，当PCT为0.1～0.25 μg/L 时“可能不需要”，当PCT<0.1 μg/L时“绝对不需要”[29]。因为当患者的PCT<0.5 μg/L时，考虑该疾病可能由病毒引起，且基本可以自愈。所以在临床工作中，应充分了解PCT的假阳性及假阴性结果，以方便指导抗生素的应用。虽然由肺炎链球菌感染的CAP住院患者的PCT水平较高，但由非典型病原体(支原体、军团菌等)感染的CAP患者的PCT水平并不升高，因此对抗菌治疗的影响和必要性存在争议[30]。此外，抗菌药物预处理、局限性感染、胸腔积液、早期感染和严重的免疫抑制性疾病可能导致PCT水平降低[31]。一项正在进行的针对超过1 800例CAP患者的多中心随机对照试验发现，与对照组相比，PCT组的抗生素治疗时间明显缩短 2.7 d[32]。本试验不干扰抗生素的起始使用时间，完全由临床医师决定，但在试验中，如果PCT水平下降到峰值(相对停止阈值)的20 %以下或低于0.5 μg/L(绝对停止阈值)，会建议停止使用规定的抗生素；如果连续两次PCT水平低于0.5 μg/L，将建议停止使用抗生素，但是否停止由临床医师决定。Schuetz等[33]对急性呼吸道感染患者进行荟萃分析，纳入4 550例疑似呼吸道感染的患者，其中598例患者被送入重症监护病房，在这些重症监护病房的患者中，PCT指导抗生素治疗的时间中位数从12 d减少至8 d。以上数据表明，PCT可以用来指导CAP患者抗生素的应用，且可以在不影响患者病死率的情况下缩短抗生素的使用时间，减少抗生素滥用情况，防止耐药菌产生，减轻患者负担。

5 PCT对CAP患者预后的评估

PCT水平的动态变化可以反映机体感染的控制程度，并随病情好转逐渐降低；相反，如果治疗过程中PCT水平不降低反而升高，则提示预后不良。Schuetz等[34]的研究不仅证实了PCT对CAP的预测价值，还对患者死亡率预测方面进行了深入研究，结果发现与幸存者相比，非幸存者在每个随访日的PCT值均有所增加，且从第0天至第3天 PCT水平明显升高，此后升高幅度有所降低，但仍高于基础值。Menéndez等[35]的研究显示，与入院72 h之后达到临床稳定[温度≤37.2℃、心率≤100次/min、呼吸频率≤24次/min、收缩压>90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和氧饱和度>0.90或动脉血氧分压>60 mmHg]的CAP患者相比，入院72 h之内达到临床稳定患者的PCT水平明显降低，且当患者PCT水平第3天与第1天的比值≥1时，初始治疗失败的发生率会明显升高，这表明PCT的动态变化水平可以有效评估患者的预后。Kim等[36]的研究表明，PCT为5.6 μg/L时对CAP患者短期死亡率的预测具有较高的敏感性和特异性。可见，PCT可以用来评估CAP患者的预后，且PCT值的动态变化应引起大家的注意，其可能有助于了解CAP患者复杂的病理和不同的内表型，可以更精准地评估病情变化。

6 小 结

近年来，生物学标志物在CAP患者中的应用已得到广泛关注，PCT作为常用的生物学标志物，无论是敏感性还是特异性，均优于其他生物学标志物。PCT能有效鉴别细菌感染和病毒感染，对一些特定细菌的感染也有独特诊断意义，且PCT可以用来评估CAP患者病情严重程度及预后，并对指导抗生素的合理应用也有很好的作用。但对于生物学标志物的研究，存在一定的局限性，目前更多的关注生物学标志物的数值，而忽略动态变化。另外，生物学标志物评估的最佳截止点也需要进一步研究确定，以便及时准确地评估病情，并进行针对性治疗。未来，需深入了解炎症指标的限制性、优点及生物学特性，以降低CAP患者的病死率，节约医疗资源。