特发性炎性肌病自身抗体及其临床相关性的研究进展

张梦阳，王吉波

(青岛大学附属医院风湿免疫科，山东 青岛 266000)

特发性炎性肌病(idiopathic inflammatory myositis，IIM)为一组由免疫介导的异质性炎症性肌病，近年来研究发现，IIM的一些自身抗体与其特殊临床表型有一定相关性[1]。

IIM自身抗体包括肌炎特异性自身抗体(myositis-specific autoantibody，MSA)和肌炎相关性自身抗体两大类。肌炎相关性自身抗体多见于IIM与其他自身免疫性疾病，如系统性硬化症、系统性红斑狼疮及干燥综合征的重叠。近年来，MSA一直是IIM领域的研究重点，目前，已发现的MSA包括抗氨基酰tRNA合成酶(aminoacyl-tRNA-synthetase，ARS)抗体、抗Mi-2抗体、抗黑色素瘤分化相关蛋白5(melanoma differentiation-associated gene 5，MDA5)抗体、抗转录中介因子1-γ(transcription intermediary factor 1-γ，TIF1-γ)抗体、抗核基质蛋白2(nuclear matrix protein 2，NXP2)抗体、抗小泛素样修饰物激活酶(small ubiquitin-like modifier activating enzyme，SAE)抗体、抗信号识别颗粒(signal recognition particle，SRP)抗体、抗3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme areductase，HMGCR)抗体和抗胞质5′核苷酸酶1A(cytosolic 5′ nucleotidase 1A，cN1A)抗体，但每例患者个体检测到2种以上MSA非常罕见，即每例患者仅能产生1种MSA，从而准确定义与每个MSA相关的临床表型[2]。因此，MSA不仅可用于鉴别IIM的不同亚型，还可更精确地探索导致该病的潜在环境和遗传因素，成为理想的生物标志物。此外，利用MSA对其靶抗原功能和定位的研究，为IIM潜在的免疫病理提供关键证据。MSA与特定的临床亚型相关，有助于诊断、鉴别诊断、并发症预测和预后判断。现对目前发现的MSA及其临床相关性的研究进展予以综述。

1 抗ARS抗体

抗ARS抗体是IIM患者中最常见的一类特异性自身抗体。目前，共发现8种抗ARS抗体，其中，抗组氨酰tRNA合成酶抗体最为常见，由Nishikai和Reichlin[3]首次发现并证实其与肌炎密切相关。随后，学者们又陆续发现抗苏氨酰tRNA合成酶抗体、抗丙氨酰tRNA合成酶抗体、抗异亮氨酰tRNA合成酶抗体、抗甘氨酰tRNA合成酶抗体、抗天冬氨酰tRNA合成酶抗体、抗苯丙氨酰tRNA合成酶抗体及抗酪氨酰tRNA合成酶抗体[4-10]。

抗ARS抗体阳性者常伴有多种临床表现，肌炎、肺间质改变、关节炎、发热、雷诺现象和“技工手”等特征称为抗合成酶抗体综合征(antisynthetase-syndrome，ASS)。ASS是最常见的成人肌炎亚型。抗ARS抗体作为ASS的标志，在肌炎患者中的阳性率为15%～30%，其中以抗组氨酰tRNA合成酶抗体最常见，在ASS患者中的阳性率高达60%～80%，其余抗ARS抗体的阳性率约为5%[11]。虽然ASS患者表现出很多共同特征，但不同抗体所对应的临床表现仍存在一定的异质性，肌炎在抗组氨酰tRNA合成酶抗体、抗苏氨酰tRNA合成酶抗体或抗甘氨酰tRNA合成酶抗体阳性患者中很常见；关节炎在抗组氨酰tRNA合成酶抗体阳性的患者中更为常见；而抗苏氨酰tRNA合成酶抗体、抗天冬氨酰tRNA合成酶抗体、抗异亮氨酰tRNA合成酶抗体或抗丙氨酰tRNA合成酶抗体与更普遍或更严重的肺间质改变相关[11-13]。

间质性肺病(interstitial lung disease，ILD)主要表现为呼吸困难和咳嗽，是肌炎最常见的并发症之一，是影响肌炎患者死亡的主要原因，因此对其早期识别和积极治疗非常重要。抗ARS抗体是ILD最敏感的预测指标。有研究发现，ASS患者ILD的总患病率高达94.4%，其中抗丙氨酰tRNA合成酶抗体及抗甘氨酰tRNA合成酶抗体阳性患者中ILD患病率达100%[11]。抗组氨酰tRNA合成酶抗体阳性患者较具有其他抗ARS抗体患者的生存率更高，这种差异可能与后者的诊断延误有关；与抗ARS抗体阴性者相比，抗ARS抗体阳性的肌炎相关ILD患者10年生存率显著增高，预后更好[14-15]。

抗ARS抗体在青少年皮肌炎(juvenile dermatomyositis，JDM)中很少见，阳性率<5%，ASS在JDM中的表现与成年患者相似，超过50%的患者合并有ILD，出现关节痛及“技工手”的频率较高[16-17]。青少年发病患者总死亡人数较少，ILD是最常见的死亡原因，而抗ARS抗体与死亡风险增加有关[17-18]。

2 抗Mi-2抗体

皮肌炎是IIM的一种常见亚型，以皮肤表现为主要特征，皮疹可出现在肌炎之前、同时或之后，皮疹与肌肉受累程度常不平行，典型皮疹包括Gottron丘疹、向阳疹、“披肩”征和“V”型征等。Reichlin和Mattioli[19]将不同肌炎患者血清分别与小牛胸腺组织提取物发生沉淀反应，发现了一种抗Mi抗体，并证实其与肌炎有相关性。随后的研究发现，抗Mi抗体可分为抗Mi-1抗体与抗Mi-2抗体两种亚型，其中，抗Mi-2抗体与皮肌炎密切相关，被认为是皮肌炎的特异性血清学标志物[20]。抗Mi-2抗体与Gottron丘疹、向阳疹、“披肩”征、“V”型征、皮肤过度角化及光过敏等特征性皮肤病变密切相关。目前认为，抗Mi-2抗体阳性的IIM患者比阴性者预后更好，该抗体阳性者肌炎症状更轻，且较少合并ILD。一项对9例抗Mi-2抗体阳性IIM患者的研究发现，其中6例被诊断为皮肌炎，且2例合并自身免疫性中枢神经系统疾病[21]。有研究表明，抗Mi-2抗体阳性(89%)患者较抗MDA5抗体阳性(37%)患者或抗TIF1-γ抗体阳性(44%)患者更易出现甲襞点状出血[22]。对JDM患者的研究发现，抗Mi-2抗体阳性JDM患者表现出“V”型征、“披肩”征和皮肤过度角化者明显少于成年皮肌炎患者[17]。抗Mi-2抗体与肿瘤的相关性尚不清楚，有研究发现，2例抗Mi-2抗体阳性的皮肌炎患者在皮肌炎发病前均有乳腺癌病史[23]。国内一项研究发现，抗Mi-2抗体分为抗Mi-2α和抗Mi-2β抗体两种亚型，其中，抗Mi-2α(-)抗Mi-2β(+)亚型与肌炎合并恶性肿瘤相关，具体机制尚需进一步研究[24]。

3 抗MDA5抗体

临床无肌病性皮肌炎是皮肌炎的一种特殊亚型，表现为在没有临床证据证明肌肉受累的情况下出现特征性皮肤病变。Sato等[25]首次发现，合并ILD的临床无肌病性皮肌炎患者血清中存在一种抗MDA5抗体。抗MDA5抗体与独特的皮肤黏膜和全身表型显著相关，包括皮肤溃烂、可触痛的手掌丘疹、脱发、脂膜炎、关节炎等，抗MDA5抗体阳性患者在整个疾病过程中通常没有或极少出现肌肉受累[26]。

高分辨率CT成像显示，抗MDA5抗体阳性患者通常存在弥漫性肺泡损伤，相关病死率较高。大多数抗MDA5抗体阳性的临床无肌病性皮肌炎患者表现为快速进展型间质性肺炎。自身免疫性疾病中，铁蛋白水平升高常见于巨噬细胞激活综合征患者，有研究显示，抗MDA5抗体阳性的临床无肌病性皮肌炎患者常在ILD出现快速进展前表现出高铁蛋白血症，并在某些情况下，铁蛋白水平与疾病活动度呈正相关，表明巨噬细胞活化在抗MDA5抗体阳性ILD患者的疾病进程中发挥作用[27]。抗MDA5抗体阳性患者皮肤溃疡与ILD有关，可能反映了疾病的发病机制(即由潜在的系统性血管病变引起的内皮损伤)[28]。因此，应密切关注抗MDA5抗体阳性患者的肺部表现及血清铁蛋白水平，尽早识别快速进展型间质性肺炎，降低相关病死率。

4 抗TIF1-γ抗体

诊断肌炎后3年内出现恶性肿瘤称为肿瘤相关性肌炎，近年来逐渐发现肌炎患者合并恶性肿瘤的风险明显增高。Targoff等[29]在皮肌炎患者中首次发现了一种抗155 kD蛋白的新型自身抗体，其对皮肌炎及肿瘤相关性肌炎的特异度较高，可作为该类型肌炎新的血清学标志物，该抗体的靶抗原为TIF1-γ，故称为抗TIF1-γ抗体。有研究表明，超过50%的抗TIF1-γ抗体阳性成年患者将罹患相关的恶性肿瘤，与卵巢、肺和胃肠道腺癌发生有密切关系[30-31]。但并不增加40岁以下抗TIF1-γ抗体阳性成年人患恶性肿瘤的风险，而40岁以上抗TIF1-γ抗体阳性患者中有高达75%的患者已被发现患有恶性肿瘤[32]。

在成人患者中，相关恶性肿瘤在皮肌炎中比在IIM的其他亚型中更常见，可能与成人恶性肿瘤密切相关的抗TIF1-γ抗体或严重的皮肤病变有关[33]。抗TIF1-γ抗体阳性患者皮肤广泛受累，可表现为典型的向阳疹、“披肩”征和“V”型征，一些患者表现出银屑病样皮疹、手掌角化过度及红白斑块(由色素减退和毛细血管扩张所致)。抗TIF1-γ抗体在JDM患者中阳性率高达32%，该抗体阳性的JDM患者皮肤受累表现与成人类似[17]。JDM患者抗TIF1-γ抗体阳性率明显高于成人，但与肿瘤无明显相关性[16]。因此，对抗TIF1-γ抗体阳性的成年患者应进行肿瘤筛查，并严密监测有无新发肿瘤，做到早发现、早治疗。

5 抗NXP2抗体

JDM为皮肌炎的一种特殊亚型，与成人皮肌炎相比，JDM有其独特的临床特征，患者多以肌炎起病，但疾病进展多与皮肤病变相关，JDM的钙质沉着症较成人皮肌炎更常见。Tansley等[16]研究发现，15%的JDM患者可发现抗NXP2抗体。抗NXP2抗体阳性的JDM患者特征性表现为肌肉挛缩和肌肉功能显著受损以及发音困难和肌酸激酶水平中度升高等[17]。研究发现，JDM患者抗NXP2抗体与钙质沉着显著相关[34]。一项荟萃分析发现，抗NXP2自身抗体也是成人患者发生钙质沉着症的危险因素，并且是成人患者ILD的保护因素[35]。抗NXP2抗体也与成人皮肌炎患者的恶性肿瘤有关[36]。Ohta等[37]报道了1例抗NXP2抗体阳性肌炎合并非小细胞肺癌病例，在大多数成人发病人群中，抗NXP2抗体阳性率极低，因此研究其与恶性肿瘤的相关性较为困难。与成人患者相反，儿童抗NXP2抗体阳性与恶性肿瘤无关。综上所述，对抗NXP2抗体阳性患者需结合钙质沉着症和恶性肿瘤的情况综合考虑。

6 抗SAE抗体

抗SAE抗体是一种新型MSA。抗SAE抗体由英国学者在皮肌炎患者血清中首次发现，并发现其中2例患者具有相似的临床特征，包括严重的皮肤病变和肺间质病变[38]。一项对266例肌炎患者的研究发现，抗SAE抗体仅在皮肌炎患者血清中存在，阳性率为8.4%，携带该抗体的皮肌炎患者皮损广泛，82%的患者可出现向阳疹，82%的患者可出现Gottron皮疹，与同样以皮损为主要表现的抗Mi-2抗体阳性患者相比，抗SAE抗体阳性患者甲周毛细血管扩张显著，大多数抗SAE抗体阳性患者出现皮肤病变并发展为肌炎，并伴有吞咽困难等全身特征[39]。我国一项纳入394例成年皮肌炎患者的队列研究发现，抗SAE抗体阳性率为3%，在抗SAE抗体阳性的皮肌炎患者中，75%具有明显的弥漫性暗红色或色素样皮疹，且其中67%存在轻度肌无力，肌肉活检显示轻微的病理表现；与抗体阴性组相比，抗体阳性组发生皮肌炎的平均年龄更高，并且吞咽困难更常见，抗SAE抗体的血清水平与肌炎疾病活动度相关，且该抗体阳性患者对治疗的反应好[40]。

7 抗SRP抗体

抗SRP抗体是一种较早发现的MSA。Reeves等[41]首次在多发性肌炎患者血清中检出抗SRP抗体，之后逐渐为人们所熟知并得到广泛研究。抗SRP抗体阳性肌病患者临床表现主要为严重的肢体肌无力、颈部无力、吞咽困难、呼吸困难和肌肉萎缩，肌酸激酶明显升高，病情进展快，对激素及免疫抑制剂治疗反应差，病死率高[42]。一项研究还发现，抗SRP抗体可能与心肌受累相关，但并未得到证实[43]。与抗SRP抗体相关的肌病进程有时与肌营养不良症类似，两者治疗方案不同，故需准确区分[44]。免疫介导的坏死性肌病与抗SRP抗体密切相关，肌肉活检表现为显著的肌纤维坏死，极少或没有炎性浸润。抗SRP抗体阳性的青少年多发性肌炎患者的主要特征为黑人种族阳性率高，起病时病情严重，呈慢性病程，主要临床表现为肢体远端无力、雷诺现象、心肌受累和肌酸激酶水平高[17]。

8 抗HMGCR抗体

HMGCR是胆固醇生物合成的关键酶，其表达在再生肌肉中被他汀类药物上调[45]。Christopher-Stine等[46]对225例肌炎患者的肌肉活检和血清学检测发现一种识别分子量200 000和100 000蛋白的新型自身抗体，且该抗体仅存在于坏死性肌病患者中，主要表现为近端肌无力、高肌酸激酶水平，与他汀类药物的应用相关，且对免疫抑制治疗反应良好。随后，通过免疫沉淀法检测发现，分子量100 000蛋白的自身抗原即为HMGCR，但尚未发现针对分子量200 000蛋白的自身抗体[45]。抗HMGCR抗体与免疫介导的坏死性肌病和使用他汀类药物有关，但只有40%～60%的该抗体阳性患者有他汀类药物使用史[45,47]。抗HMGCR抗体阳性患者对治疗反应较好，但发病年龄较年轻(<50岁)的无他汀类药物使用史患者可能对免疫抑制治疗反应差[45]。抗HMGCR抗体对免疫介导的坏死性肌病具有特异性，大部分患者缓慢起病，表现为肌无力，半数患者可出现吞咽困难，部分患者可合并ILD，该抗体阳性患者的平均肌酸激酶水平较阴性者高[48]。一项将抗HMGCR抗体阳性患者根据发病年龄(4～52岁、53～61岁和61～84岁)分组的研究表明，发病年龄较小的患者较发病年龄较大者病情更严重，预后更差，且疾病特征与他汀类药物使用史并无独立相关[49]。研究发现，恶性肿瘤与抗HMGCR抗体之间存在关联，但此关联尚未在其他研究中得到证实[50]。综上所述，抗HMGCR抗体阳性患者应尽量避免使用他汀类药物，应给予免疫抑制治疗，并监测肌酸激酶水平。

9 抗cN1A抗体

包涵体肌炎(inclusion body myositis，IBM)是一种难治性自身免疫性肌病，与肌炎的其他亚型不同，男性较女性更常见，与特殊的肌无力表现相关(尤其是手指屈肌和膝伸肌)，通常发病时症状隐匿，未发现青少年发病的病例，免疫抑制治疗对其无效。研究发现，IBM患者血清中存在一种特异性针对cN1A的自身抗体，可在33%的IBM患者血清中检出高浓度的抗cN1A抗体，并且发现在其他自身免疫性疾病(如干燥综合征和系统性红斑狼疮)中亦可检出该抗体，故认为抗cN1A抗体应被归为肌炎相关性自身抗体而非MSA[42-43]。Greenberg[51]通过免疫印迹法及酶联免疫吸附测定法分别检测205例IBM患者(50例IBM患者及155例非IBM患者)血清抗cN1A抗体IgM、IgA和IgG亚型的研究显示，血清抗cN1A抗体IgM、IgA和IgG对诊断IBM具有相似的灵敏度(49%～53%)和特异度(94%～96%)。有研究表明，抗cN1A抗体的存在与死亡风险增加有关，独立于年龄、性别以及合并症等因素[52]。故对于抗cN1A抗体阳性的肌炎患者，不应进行免疫抑制治疗，需积极对症处理并寻找更有效的治疗方案。

10 小 结

大多数IIM患者可以发现MSA或肌炎相关性自身抗体，除已知的MSA外，可能还有更多的自身抗体有待进一步研究。MSA在IIM的诊断、鉴别诊断、病情分析、治疗方案选择、预后及并发症评估中发挥重要作用。但各项自身抗体的阳性率、对不同亚型IIM的灵敏度和特异度及其与不同临床特征和不同并发症的相关性尚不十分明确，并且多种MSA和肌炎相关性自身抗体的检测尚未广泛应用于临床。对临床疑似IIM患者应进行肌炎抗体检测，进一步研究抗体与临床的相关性，以更好地诊断和治疗疾病。