谁来救救这款特效“孤儿药”

黄祺

“氯法齐明软胶囊是一种耐药结核病治疗中非常重要的药物，希望相关部门重视药物断货的情况，不要让它成为‘被遗弃的救命药。” 在一次采访中，结核病专家、上海肺科医院肖和平教授，郑重地向《新民周刊》记者说起了这个“题外话”。

中国是结核病大国，而结核病治疗中最难的，就是耐药结核病。因为难治和具有传染性，耐药结核病的控制不仅关系到病人安危，还关系整个社会的公共卫生安全。

氯法齐明至今断货一年多，至少2万患者等着用药，因为长期断货，它像《我不是药神》中描述的一样，被患者从印度代购。

企业并非有意停产，患者也不是看中印度代购药价廉，只是因为种种客观的原因，这种用于治疗耐药结核病的特效“孤儿药”，断货已经一年多，而患者除了寻找非法的印度带药渠道，没有其他办法。

氯法齐明的故事，可以说是孤儿药供应高风险模式的生动案例，除了冒着风险从印度带药，是不是有其他的解决之道？

耐药结核病不仅治愈率较低，更让人担忧的是，耐药结核病人可能会把疾病和耐药菌传播给接触者，造成耐药结核病的流行。

两万名等药的病人

江苏人小杨（化名），再次住进了上海市肺科医院结核科，病房和医生他都很熟悉。

小杨今年28岁，2011年被确诊患上耐药结核病，所谓耐药结核病，意思是使用一线结核病药物方案无法治疗的结核病。1940年代，世界上第一个肺结核药物——链霉素出现，后来，异烟肼和利福平相继研发，前面三种药和吡嗪酰胺一起联合使用，形成了完整的治疗方案，使得90%的肺结核患者可以被治愈。如果对四联方案部分耐药或者全部耐药的患者，就被叫做耐药结核病人。

耐药结核病可以说是目前结核病治疗中最大的挑战。在中国，改革开放后人口的大量流动，给结核病流行和耐药结核的出现提供了条件。我国是耐药结核高负担国家之一，据世界卫生组织估计，约有1/4-1/5耐多药结核病人发生在中国，耐药结核病的流行情况较为严重。

“魔”高了一尺，“道”的功力却没有太多增长。1960年代后的整整50年，再也没有新的抗结核有效药物被研发出来，因此，耐药结核病不仅治愈率较低，更让人担忧的是，耐药结核病人可能会把疾病和耐药菌传播给接触者，造成耐药结核病的流行。

医生们能够做的，是给所有主动治疗的耐药结核病人提供现有治疗方案中最优的方案。

五六年前，氯法齐明被正式作为二线抗结核药物，加入到耐药结核病的治疗指南中。

上海，是含氯法齐明方案推广较早的城市，主要的原因是上海市肺科医院肖和平教授领导的团队，对氯法齐明在耐药结核病治疗中的作用进行了大量的研究，这些研究证明，氯法齐明不仅可以在治疗中发挥重要的作用，而且在缩短病人治疗时间上，也有独特的作用。

肖和平教授是国内结核病治疗的权威，参与了国内相关指南的制定，他的研究正致力于将时间长达24个月的长程治疗，改变为12个月的短程治疗方案，而治療效果确是能保持一致。如果疗程缩短，不仅能够更快地减轻病人痛苦、减少疾病传播风险，而且还能降低治疗费用。

上海市肺科医院结核科，吸引了全国各地的耐药结核病人，小杨确诊后不久，就在这里接受治疗。2014年-2016年，小杨第一次接受耐药结核病标准疗程治疗，按照病情，主治医生为小杨选择了包括氯法齐明在内的治疗方案。药吃到第21个月时，医院通知他，氯法齐明断货了。

上海市肺科医院结核科主任沙巍，做了二十多年结核病医生，小杨所说的这一次断药，她也记得很清楚。2015年，超强台风登陆江苏，沙巍听到的消息是，台风影响到企业生产，造成了那一次的氯法齐明断货。

小杨说，那一次断药后，医生只好用其他药替代氯法齐明，治疗效果可能会受影响，但没有其他办法。“那时候还没人去印度代购仿制药。”2018年，小杨开始新疗程的治疗，而这一次，从一开始氯法齐明就断货了。

小杨发现，如今氯法齐明印度代购的渠道已经非常“成熟”。通过病友，他得到了卖家的联系方式，很快就订好货，不久就能收到。据小杨了解，印度代购的方式多种多样，有的是当地买好邮寄回国，有的是“人肉”带回。总之，印度代购供应基本稳定，“就算一个卖家说没有，多问几个卖家，基本上就有了。”

小杨购买印度代购药的情况，具有普遍性，对此，医生们也只好睁一只眼闭一只眼。“我们不会主动提供代购信息，也不建议他们吃代购药，毕竟，这些药不是正规渠道进来的，有什么风险谁也不知道。”一位医生说。

事实上，耐药结核病人群中，已经开始讨论如何辨别印度代购药的真假，有患者怀疑自己从印度代购的氯法齐明是假药。据业内人士反映，市场上的确已经出现假的印度代购氯法齐明，这些药只含淀粉，没有任何有效成分。

在中国，每年新发耐多药结核病人大约有5万多人，需要氯法齐明治疗的病人大约占三分之一，哪怕只计算新发病人，中国每年起码有一两万耐药结核病人像小杨一样等着氯法齐明，等不到，他们就只能去买印度代购仿制药。

因搬迁停产的工厂

“找药”成了这一两年耐药结核病病友间“永恒的话题”。

关于氯法齐明究竟为何断货，病人和医生们只能各自猜测，但真实的原因，却不像流言那样复杂。

《新民周刊》记者采访了国内氯法齐明唯一的生产企业——山西立业制药有限公司。患者可能会奇怪，他们过去服用的氯法齐明药盒上，生产企业是“立业制药股份有限公司”，如今企业已经换了名字。

山西立业制药有限公司董事长岳旺告诉记者，公司已经从原来的所在地南京搬迁到山西太原，而搬迁正是此次氯法齐明长期断货的原因。

按照资料介绍，“立业制药股份有限公司始建于1969年（原为南京第五制药厂），2001年由深圳市立业集团注资改制成为中外合资企业，注册资本11800万元。为了迎接2004年国家对医药生产企业的GMP认证要求，公司新建了符合 GMP标准厂房近15700平方米，并整体搬迁至南京市浦口经济开发区兴隆路1号。”也就是说，这家企业已经在南京生产持续十多年。

岳旺说，立業制药是国内唯一生产氯法齐明的企业，这种药在企业整个产品结构中，算是产量小、利润少的一个品种，利润少的原因主要是生产工艺比较复杂。在搬迁之前，企业氯法齐明产量稳定。

2015年初，立业制药收到政府部门通知，要求园区企业整体搬迁，从2016年开始，立业制药就再也没有生产氯法齐明。

岳旺强调，企业考虑到立业制药是国内氯法齐明唯一的生产企业，为最大程度规避企业搬迁导致的供应空窗期，在工厂彻底停产之前，已经加班加点地生产，将仓库全部原料药都加工成了氯法齐明成品药，2016年后销售的氯法齐明，都是仓库的库存。

立业制药之前所在的南京市浦口经济开发区，曾经以生物医药、软件研发、电力电器等先进制造业为特色。公开资料显示，园区当时入驻了先声药业、中脉科技、老山药业、立业制药、易亨制药等30多家骨干企业。岳旺告诉记者，由于企业所在的片区，已被纳入国家级一级新区，由政府牵头完成征收。所以搬迁的不止立业制药，园区里的先声药业等企业，也一起整体迁出。

也就是说，立业制药的搬迁并非企业决定，而是与园区功能的整体规划有关。“我们不会放弃生产氯法齐明，因为这个药是公司的名片，在国际上也很受关注。” 岳旺说。

药品生产线的投产，需要各个部门审批，当企业去一些部门申请加快审批进度时，企业并不能因为药品的紧缺而得到更多的照顾。

2017年，山西立业制药有限公司在山西省太原市成立，原来的立业制药，已整体搬迁到太原的新厂区。岳旺告诉《新民周刊》，这一年多时间公司一直在为重新投产做各种准备，但由于药品生产必须经过严格的审批程序，无论是硬件还是软件管理上的门槛都很高，因此尚未完成准备工作。

企业方表示，虽然氯法齐明并不是企业利润主要来源，但因为受到业界重视，企业非但没有想过放弃生产这个药，还对新的生产线提高标准，投入了大量资金。“世卫组织相关专家曾表达过，希望将我们生产的氯法齐明软胶囊引入国际市场。我们以世界卫生组织PQ预认证的高标准来建设软胶囊车间，一来为的是保证后续国内患者的用药质量及安全，再者也希望未来可以出口到国外。”

岳旺透露，按照目前的进度，企业争取2019年上半年能够取得GMP证书，实现投产。“我们也急。不仅是病人，还有中国防痨协会，各地的医生、专家们都在问我，什么时候才能重新生产。”

说起企业的前期准备，岳旺透露出一些无奈：药品生产线的投产，需要各个部门审批，当企业去一些部门申请加快审批进度时，企业并不能因为药品的紧缺而得到更多的照顾。“去年国家卫健委相关部门向我们了解生产线准备的情况，我们也反映了企业的难处，希望政府部门协调各个管理部门，能够对我们这样生产特殊药品的企业，给予一些政策上的特殊支持。要不然只靠企业自己，即便喊破喉咙，有些部门也不能理解这个事情有多急。”

断药风险怎么降低？

近几年，“孤儿药”断药的新闻常常受到关注。氯法齐明和其他治疗罕见病的“孤儿药”有着类似的命运——病人人数不多、市场需求量少、成本高、少有制药企业关注。

什么叫“孤儿药”？按照国际上普遍的定义，只要是发病患者人数很少的疾病，都被定义为罕见病，比如美国将每年新发患者人数少于20万人的疾病均归为罕见病，治疗这些疾病的药物就是“孤儿药”。而国内定义“孤儿药”范围比较狭窄，指的是治疗罕见病的药物，2018年国家五部委发布《第一批罕见病》仅涉及121种疾病。

中国每年新发耐多药结核病人大约有5万多人，虽然未被纳入中国罕见病目录，但用于耐多药结核病治疗的氯法齐明，事实上就是一种“孤儿药”。

氯法齐明原本用于治疗麻风病，随着麻风病患者逐年减少，这种药几乎快要被医学遗忘。转机发生在十年前，医生们发现，氯法齐明与其他药物组成的治疗方案，对耐药结核病的治疗带来了很好的效果。几年前，世界卫生组织（WHO）已经将氯法齐明纳入耐药结核病治疗指南，作为耐药结核病二线核心药，其重要性和在治疗中发挥的作用，越来越受到关注。

中国每年新发耐多药结核病人大约有5万多人，虽然未被纳入中国罕见病目录，但用于耐多药结核病治疗的氯法齐明，事实上就是一种“孤儿药”。

就在医学界对氯法齐明这种被用于新领域的“老药”寄予厚望的时候，断药却突然来临。

“病人等着吃药，国内多个临床科研课题也等着这种药，我们真的非常着急。”上海肺科医院沙巍告诉记者这个消息时，国产氯法齐明依然没有恢复生产，患者和医生拿到药，起码还要等上半年以上。

像氯法齐明这样的“孤儿药”，由于只有唯一一家企业生产，企业任何的变化，都会给患者用药带来严重的影响。那么，有没有什么方式，能够增强“孤儿药”的抗风险能力呢？

中诺医药发展（苏州）有限公司，是氯法齐明唯一的全国总代理商，面对氯法齐明供应的时断时续，公司董事长陶刚也非常焦虑。陶刚告诉《新民周刊》，他的公司成为氯法齐明唯一代理商是在2015年，正是氯法齐明在耐药结核病治疗中的效果被明确证实的阶段，2015年-2018年期间，氯法齐明逐步被各个国家和世界卫生组织纳入耐药结核病的治疗指南中。

代理這样一种“正在走红”的药物没多久，陶刚就遭遇了断货。“从2015年代理直到今天4年的时间，我一共从生产企业那里得到了9万盒氯法齐明，一直处于短缺状态。”采用氯法齐明治疗方案的患者，一年大约需要70盒氯法齐明，这样算起来，陶刚4年代理的氯法齐明，只够1200个病人一年用药量，长程治疗方案需要连续两年服药，这样一算，相对于每年2万名需要氯法齐明的耐药结核病人，氯法齐明的短缺情况非常严重。

2018年11月，国家卫健委相关部门邀请陶刚等企业负责人，了解耐药结核病药物短缺情况。中诺医药发展（苏州）有限公司是国内唯一专业从事耐药结核药品供应的供应商企业，经销国内自主研发和进口的耐药结核方案中紧缺的药品。陶刚向主管部门反映了包括氯法齐明在内的耐药结核病紧缺药品的困境。他提出，希望对耐药结核病紧缺药的国内研发和进口，给与更多的特殊政策。陶刚介绍，除了氯法齐明，用药指南中还有几种药品目前国内也还没有。因此，首先应该鼓励国内企业研发，而对于已经通过PQ认证的海外药品，也可以加速进口，以解燃眉之急。

正常一种药品进入中国市场，审批过程比较漫长，企业可能会为此投入数千万元，而像耐药结核病药物这样用量不多的药物，没有企业愿意为进口审批买单。陶刚所说的“绿色通道”，是指按照世界卫生组织PQ认证的药物目录，将海外生产的耐药结核病药进口到中国。PQ认证，是世界卫生组织对一些特殊仿制药的认证项目，用来评价这些仿制药的安全性、有效性是否能够达到与原研药相当的水平。得到PQ认证，这些仿制药就可以被允许出口或者捐赠到经济欠发达地区，用于危及人们生命安全的疾病的治疗，比如艾滋病、结核、疟疾等疾病。

陶刚介绍，已经有海外企业生产的氯法齐明仿制药通过了世界卫生组织的PQ认证，中国完全可以以PQ认证为依据，进口海外耐药结核病药。“通过正规渠道采购，保证了药品的质量，这比患者自己代购印度仿制药，安全很多。”采购世界卫生组织PQ认证药品，中国并非没有先例，陶刚说，另一种耐药结核病药环丝氨酸，就是通过PQ认证项目进口了韩国产的仿制药。

对于孤儿药的“高风险”困境，中国“孤儿药”创新联盟发起人郑维义博士则将希望寄托在政府的支持上。郑维义介绍，国内“孤儿药”面临着同样的情况——由于患者人数有限，企业没有太大动力投入研发、保证生产。他认为，政府需要对生产“孤儿药”的企业“另眼相看”，给他们优惠的政策鼓励研发和生产，比如从税收上提供优惠和倾斜，让企业愿意对“孤儿药”的研发和生产给予重视和投入。“这些特殊的患者群体，人数不多，处于弱势，他们的用药保障，更需要得到社会的重视。”郑维义说。

“孤儿药”“朝不保夕”的处境，已经受到国家高层的重视。国务院总理李克强2月11日主持召开国务院常务会议，听取2018年全国两会建议提案办理工作汇报，决定对罕见病药品给予增值税优惠。会议指出，“要保障2000多万罕见病患者用药。从3月1日起，对首批21个罕见病药品和4个原料药，参照抗癌药对进口环节减按3%征收增值税，国内环节可选择按3%简易办法计征增值税”。

氯法齐明未被列入国内罕见病药品名单，但它和其他“孤儿药”一样，亟待“特殊照顾”。