急性胰腺炎早期干预的时效性

孙 翰，柏小寅，吴 东

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院消化内科， 北京 100730

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是各类致病因素提前激活胰酶，从而损伤胰腺及其周围组织的炎性过程。重症急性胰腺炎(severe acute pancrea-titis，SAP)患者合并全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，可导致胰腺之外的其他器官衰竭，严重者将死亡。在美国，AP在因消化病而收入院的患者中排名第3，每年有超过275 000例患者因AP收入院，其中超过2000例死亡，造成的直接经济损失高达26亿美元[1]。80%以上AP患者为轻症，病死率为0，但SAP患者的病死率高达20%～30%[2]。

根据修正后的亚特兰大分类标准(revised Atlanta

classification，RAC)，符合下列3项标准中的两项即可诊断AP：(1)典型的急性上腹部疼痛，常向背部放射；(2)血清淀粉酶和脂肪酶达到正常上线3倍或以上；(3)影像学检查有AP的特征性提示。轻症急性胰腺炎(mild acute pancreatitis，MAP)被定义不伴有器官衰竭或局部并发症，这类患者仅需对症处理即可恢复；中重度急性胰腺炎(moderately severe acute pancreatitis,MSAP)为出现局部并发症和/或器官衰竭，但器官衰竭在48 h内可缓解，病死率接近0； SAP的器官衰竭持续时间超过48 h ，病情凶险，病死率较高[3- 4]。

研究表明，SAP患者的早期诊断及治疗对患者预后极其重要，尤其是入院后的最初24 h内，是治疗的黄金时间(golden hours)[5]。因有效循环容量不足而发生的胰腺缺血，被认为是继炎症反应之后对胰腺的“二次打击”。在治疗的时效性上，SAP与急性冠状动脉综合征一定程度上相似，即如在病程初期及时恢复胰腺和全身灌注，控制炎症反应，则有助于缓解病情，避免多脏器功能不全。本文将从SAP严重程度预测、早期液体复苏、早期肠内营养、预防性抗生素应用以及经内镜逆行性胰胆管造影术(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)等几方面阐述如何进行SAP早期干预。

1 严重程度预测

AP患者入院评估对治疗选择至关重要，准确预测AP的病情走向有利于及时调整治疗方案，并合理分配医疗资源。现已有多种评分系统可用于预测AP患者的严重程度。

Ranson评分和急性生理与慢性健康评分Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluationⅡ，APACHEⅡ)是两个经典的AP评分工具，而急性胰腺炎严重程度床边指数(bedside index of severity in acute pancreatitis，BISAP)和PASS则为新近提出的AP评分工具。相比临床沿用已久的Ranson评分和APACHEⅡ评分，BISAP和PASS评分使用相对更简便，且证据级别较高[6]。

2 液体复苏

SAP患者常有严重的全身炎症反应，会导致血管扩张、有效循环容量减少及器官灌注不足。容量不足可造成胰腺缺血、坏死，被认为是SAP病情加重的推手，被称为炎症基础之上的“二次打击”(second hit)。基于这样的认识，液体复苏被广泛认为是SAP早期治疗的基石[7]。

早期目标导向治疗(goal-directed therapy，GDT)指通过一系列临床或实验室指标，如心率、血压、平均动脉压、尿量、红细胞压积(hematocrit，Hct)、血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、肌酐(creatinine，Cr)、中心静脉压、每搏量变异度及胸腔内血容量等，来监测补液的速度和总量。然而，两项在SAP患者中验证GDT的随机对照试验 (randomized controlled trial,RCT)中得出了不同结论[8- 9]。Wu等[8]的研究显示，GDT相比普通液体复苏方法，在病死率、器官衰竭及胰腺坏死发生率方面并无明显区别。而Wang等[9]的研究由于样本量不足，未得出有统计学效力的结果。此外，这两项研究中，GDT组相比对照组在补液量方面无显著差异。因此，目前缺乏高等级证据支持GDT对SAP患者有益，SAP患者的液体复苏应当设置何种治疗目标尚不明确。

关于补液的速度，两项RCT研究均显示，过快的液体复苏[10～15 ml/(kg·h)比 5～10 ml/(kg·h)；Hct<35比Hct≥35]会导致患者病死率及Sepsis发生率增加[10- 11]。临床经验也发现，过度补液可损害患者心肺功能，增加腹腔压力，影响脏器灌注。因此，适当的补液速度至关重要，应当摒弃过于激进的补液方式。目前美国胰腺协会指南推荐的初始补液速度为5～10 ml/(kg· h)，目标心率降至90～120次/min、平均动脉压升至65～85 mm Hg、尿量达到0.5～1.0 ml/(kg·h)，同时Hct保持35～44。而美国胃肠病学会指南则推荐初始以250～500 ml/h补液，并每6小时评估1次，BUN下降后补液速度减半[7]。关于补液的最佳时机，一般认为是在最初入院的12～24 h，超过这一时间再积极补液则获益甚微[7]。

关于补液的液体种类，乳酸林格氏液的cl-离子为生理浓度且含有一定的HCO3-离子，具有减轻代谢性酸中毒的作用，理论上优于生理盐水[12]。多项RCT研究均显示，相比普通生理盐水，尽管乳酸林格氏液在降低病死率、胰腺坏死及器官衰竭风险方面并无优势，但有助于降低SIRS发生率及C反应蛋白水平，提示乳酸林格氏液可能对预后具有积极影响[8, 12- 13]。另一方面，来自中国的2项RCT研究显示，乳酸林格氏液联合羟乙基淀粉(hydroxyethyl starch，HES)比单用乳酸林格氏液有优势[14- 15]。需要指出的是，在Zhao等[14]的研究中，作者仅得出HES相比普通乳酸林格氏液在改善腹内压方面有优势，其他研究终点两组无显著差异。而在Du等[15]的研究中，受限于较小的样本量，其结果不具有统计学效力。多项研究显示，HES相比普通晶体液不仅无优势，且会增加肾脏损害及凝血功能异常的风险，甚至增加病死率[16- 17]。综上所述，补液的种类选择尚无高质量的研究证据，胶体液的获益未能得到研究证实，目前认为可以谨慎选择乳酸林格氏液，但在高钙血症(如甲旁亢)导致的急性胰腺炎中，应避免应用乳酸林格氏液。

3 早期肠内营养

传统观念里，禁食(nil per os，NPO)是AP患者治疗的重要一环。“肠道休息”可以预防食物对胰腺的进一步刺激，从而缓解胰酶进一步激活，进而减轻胰腺炎的严重程度。但最新的荟萃分析结果显示，早期肠内营养(入院后24 h内)可保护消化道黏膜上皮，防止菌群移位，从而预防感染的发生[18- 19]。

Vege等[19]的荟萃分析纳入了11项RCT研究，结果发现早期经口进食并不增加AP患者的病死率(OR=0.59,95% CI：0.22～1.59)，相反，早期肠内营养可降低胰腺坏死的严重程度(OR=2.47,95% CI：1.41～4.35)，同时器官衰竭发生率等其他重要终点也有下降趋势。因此，研究者倾向于认为，对于能耐受的AP患者应尽早开放经口进食。该荟萃分析还发现相比于全肠外营养，肠内营养在感染性胰腺坏死、器官衰竭方面(多器官衰竭：OR=0.41,95% CI：0.27～0.63；单器官衰竭：OR=0.25,95% CI：0.10～0.62)有显著优势。因此，对于那些不能耐受经口进食的患者，推荐应用肠内营养。关于肠内营养方式的选择，3项RCT研究未发现鼻胃管(nasogastric，NG)与鼻肠管(nasoenteral，NE)之间存在显著差异(病死率：OR=1.01，95% CI：0.44～2.30)，初步提示鼻胃管可安全应用于部分AP患者。因此，不排除未来有可能逐步用鼻胃管代替鼻空肠管。但由于SAP患者常合并不同程度的胃轻瘫和幽门梗阻，故鼻胃管的确切疗效仍需在实践中进一步验证[19]。

4 预防性抗生素

并发感染的SAP需要应用抗生素是毫无疑问的，但是否对所有SAP患者均应预防性使用抗生素一直存在争议。

近期的一项荟萃分析纳入了10项相关RCT研究(n=701)。结果表明，尽管相比于对照组，预防性抗生素应用组的病死率呈下降趋势(OR=0.66，95% CI：0.42～1.04)，感染性坏死发生率亦显著下降(OR=0.56，95% CI：0.36～0.86)，但亚组分析发现(仅分析2002年之后的研究)上述下降趋势均趋于消失[19]。作者认为这种差异可能是发表偏倚及方法学质量差异导致的，原因在于2002年之前的部分RCT研究并未使用盲法[20]。其他如器官衰竭、住院时间等方面，预防性抗生素也未带来明确获益。因此，如果没有确切的感染证据，目前不推荐对AP患者常规应用预防性抗生素。

5 早期经内镜逆行性胰胆管造影术

早期ERCP曾被认为是急性胆源性胰腺炎的重要治疗方法，其依据在于通过缓解胆道梗阻，可以减轻炎症过程和胰腺坏死。然而，根据2018年美国胃肠病学会AP指南，对于未合并胆管炎的胆源性SAP患者(n=935)，急诊ERCP不会降低病死率(OR=0.67,95% CI： 0.26～1.75)，其他主要结局指标亦无改善，包括多器官衰竭(OR=0.32,95% CI：0.03～3.19)；呼吸衰竭(OR=0.86，95% CI：0.34～2.19；肾衰竭(OR=1.02,95% CI：0.40～2.59)；循环衰竭(OR=0.99，95% CI：0.25～3.95)；感染性胰周坏死(OR=0.75,95% CI：0.21～2.64)；坏死性胰腺炎(OR=1.13,95% CI：0.66～1.95)[19]。因此，对于胆源性胰腺炎，ERCP的指征应当是急性化脓性胆管炎或胆管持续梗阻，而非SAP本身的严重程度。对于绝大多数胆源性胰腺炎患者而言，病因是微结石，胆管梗阻通常是一过性的。在病程最初数天，即可观察到转氨酶、胆管酶和胆红素逐步恢复正常，此种情形无需行急诊ERCP治疗。

6 结论

AP患者入院后最初24 h的治疗对改善预后至关重要。早期给予正确治疗有利于降低SAP病死率，预防和减轻器官衰竭以及胰腺坏死。早期液体复苏是SAP的治疗基石。现有指南推荐根据以临床体征及生化指标(BUN、Hct)为导向确定补液量及速度，首选乳酸林格氏液。最佳补液时间是在入院后最初12～24 h之内。不推荐常规使用预防性抗生素。早期经口进食或启动肠内营养比禁食及全肠外营养更能使患者获益，建议在患者耐受范围内尽早给予肠内营养。除非存在胆管持续梗阻或急性胆管炎，否则不推荐早期ERCP[18]。

由于SAP在AP患者中比例较低，且对就诊24 h内的治疗要求较高，开展临床研究具有一定难度。现有研究多为单中心或少数几个中心研究，样本量偏小，且回顾性研究数量较多，导致偏倚风险高，证据级别较低。因此笔者建议开展大规模、多中心、设计严格的临床研究，尤其是基于真实世界的高质量研究，以指导今后SAP的治疗。