心力衰竭相关信号通路研究进展

王 婷,于远望

(陕西中医药大学基础医学院生理学教研室，陕西 咸阳 712046)

心力衰竭是一种发病率和病死率较高的疾病,全世界约有2 600万成年人患有心力衰竭，每年有近30万人死于心力衰竭[1]。心力衰竭门诊就诊率、住院率、再入院率高，对卫生保健系统造成较大的负担[1]。2012年，中国的心力衰竭治疗费用约为54.2亿美元，占医疗保健总费用的5%[2]。心力衰竭已成为发达国家和发展中国家最严重的健康问题。基于此，本文就心力衰竭发生、发展过程中相关信号通路的研究状况做一综述，为心力衰竭的机制研究及临床治疗提供新的思路。

1 心力衰竭发生机制

心力衰竭是由于心脏无法维持足够的心输出量以满足机体的代谢需求而导致的临床综合征[3]。其可能是长期心脏压力或容量过载(如高血压、瓣膜性心脏病)、心肌梗死或缺血，以及遗传性疾病导致的。心脏最初通过增加体积和质量使室壁压正常化，并使正常的心血管功能处于休息状态以对额外的负荷或心脏损伤进行补偿性反应[4]。这种心脏增大通常被称为病理性心肌肥厚。在肥厚代偿期，心脏体积和质量的增加伴随着分子、结构和代谢的变化，以维持心脏功能。随着时间的推移，慢性压力或疾病会导致心室扩张，收缩功能下降，最终发展为心力衰竭。

2 心力衰竭相关信号通路

2.1 瞬时受体电位香草酸1型(transient receptor potential vanilloid 1，TRPV1)信号通路TRPV1是离子型非选择性阳离子通道，允许较大的阳离子和分子通过。TRPV1最初发现于外周感觉神经元中，后来发现其在心血管系统中广泛存在[5-7]，且在心肌细胞中表达[8]。在感觉神经元中表达的TRPV1通道活化可释放神经肽降钙素基因相关肽(calcitonin-gene-related peptide,CGRP)，通过CGRP的抗炎作用调节血管张力和心血管功能，对心脏重塑有着显著的调控作用[9]。心肌细胞中表达的TRPV1是一种细胞内低密度的心肌细胞蛋白，与心肌细胞线粒体共定位。当TRPV1处于失活状态时，可通过与钙调神经磷酸酶钙相互作用而活化；活化后的TRPV1通过与神经钙蛋白相互作用，调节线粒体膜电位来减轻再灌注损伤[10]。TRPV1通道是挽救心肌的末端效应物和介质，也可能是许多介导心脏保护作用的配体的共同末端效应物。但TRPV1通道的直接激动剂和拮抗剂有较大的缺点[10]。SUN等[11]研究发现，在治疗缺氧/复氧诱导的H9C2心肌细胞凋亡过程中，TRPV1激动剂辣椒素可通过增加细胞内钙离子和线粒体内超氧化物水平，减弱线粒体膜电位，抑制线粒体生物活性，加剧缺氧/复氧诱导的细胞凋亡。而TRPV1拮抗剂阻断了心脏保护的自然内源途径[12]。能否采用间接激动剂使TRPV1通道在心脏功能中起保护作用，还有待于进一步研究。

2.2 蛋白酪氨酸激酶2/信号转导和转录激活因子3(Janus kinase 2/signal transducer and activator of transcription 3，JAK2/STAT3)信号传导通路JAK /STAT是一种与炎症[13]、氧化应激[14]、细胞损伤和细胞凋亡密切相关的信号传导途径[15]。JAK2/STAT3是JAK/STAT家族中重要的信号传导途径。一系列细胞和分子的变化可引起心力衰竭并导致其进展。STAT蛋白家族在调节心肌细胞凋亡中起重要作用，而STAT3对心肌细胞起保护作用。LIU等[16]发现，N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺[N(2)-L-alanyl-L-glutamine，NLAG]可以抑制炎症因子和氧化应激指标，激活JAK2和STAT3蛋白，并显著增加磷酸化AK2和磷酸化TAT3的表达，说明NLAG可以减弱心肌缺血再灌注损伤，且JAK2 / STAT3信号通路在该过程中起着重要的调节作用。

STAT3是JAK2在心脏肥大的发生和发展过程中最重要的效应物[17]。越来越多的证据表明，JAK2 /STAT3通路对炎症相关疾病和心脏肥大具有调节能力[18-20]。血管紧张素II(angiotensin II，Ang II)可通过激活JAK2/STAT3途径产生肥大因子，例如心房利钠肽(atrial natriuretic peptide，ANP)和脑利钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)。ANP和BNP水平的升高与心力衰竭的发病直接相关[21]。热休克转录因子1(heat shock transcription factor 1，HSF1)通过调节JAK2的磷酸化而调节STAT3的活化，HSF1对心脏肥大发展的抑制作用在很大程度上取决于HSF1对JAK2 /STAT3的抑制[22]。由此可见，JAK2/STAT3信号传导通路具有保护心肌和诱导心力衰竭的双重作用。

2.3 环磷鸟嘌呤核苷(cyclic guanosinc monop-hosphate，cGMP)-cGMP依赖性蛋白激酶G(protein kinases G，PKG)信号通路cGMP-PKG信号传导途径的关键组分是PKG，其由cGMP激活。cGMP由鸟苷酸环化酶(guanylate cyclase，GC)合成，作为可溶性GC(soluble GC，sGC)或颗粒GC(particle GC，pGC)存在并且可被一氧化氮(nitric oxide，NO)或利尿钠肽(natriuretic peptides，NPs)激活[23]。NO在内皮细胞一氧化氮合酶的催化作用下合成，激活sGC，导致第2信使cGMP的释放。越来越多的证据支持sGC-cGMP-PKG途径在糖尿病性心脏病的发生过程中起关键作用[24-26]。WEI等[27]研究发现，甾体皂苷可通过上调NO-sGC-cGMP-PKG途径预防糖尿病大鼠心肌损伤。XUE等[28]研究发现，依帕列净可增强糖尿病小鼠心肌细胞中的sGC-cGMP-PKG信号传导，预防糖尿病相关的氧化应激和细胞凋亡，减缓心肌肥厚和纤维化的发展。

NPs，例如ANP、BNP和CNP，可激活细胞膜中存在的pGC以产生cGMP[29]。cGMP细胞库由磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDE)调节，且是cGMP-PKG信号传导途径的重要组成部分。PDE存在6种不同的亚型，分别为PDE 1、2、3、4、5和9，其在心脏中表达且负责心血管系统中cGMP的分解代谢。尽管较多临床研究显示cGMP-PKG信号传导对心脏有保护作用，但评估GC调节剂和PDE 5抑制剂的临床研究未能在大型队列中显示出疗效[29]。LEE等[30]提出，磷酸二酯酶9A(phosphodiesterase 9A,PDE9A)调节由NP-pGC途径产生的cGMP,PDE9A的遗传药理学抑制可防止神经激素的病理反应和持续的压力超负荷应激。

2.4 动力相关蛋白1(dynamin-related protein 1，Drp1)信号通路Drp1是控制哺乳动物细胞中线粒体分裂的必需蛋白质，主要位于细胞质，通过与肌动蛋白的相互作用在裂变位点局部激活[31]，裂变部位的线粒体响应能量应激[32]。能量代谢在维持心脏的正常结构和功能中起重要作用,能量代谢的不平衡导致心肌能量供应不足，神经体液调节系统激活，诱导心室重构的发生[33-34]。研究发现，Drp1解体失败可能会损害线粒体自噬，导致下游级联的线粒体去极化，钙处理异常，ATP合成受损，心肌炎症反应被激活，最终导致心力衰竭[35]。YANG等[36]研究发现，生脉散通过调节钙调神经磷酸酶介导的Drp1信号通路来调节钙稳态和抑制线粒体介导的细胞凋亡，从而减弱心肌梗死诱导的心力衰竭。NISHIMURA等[31]研究证明，西尼地平可破坏低氧诱导的Drp1与细丝蛋白的相互作用并改善心肌梗死后的心脏功能，提示西尼地平可能用于治疗缺血性心脏疾病。以上研究结果提示，心肌中线粒体异常分裂可导致心力衰竭的进展，线粒体融合和裂变蛋白将会成为对抗心血管疾病的潜在治疗靶标。

2.5 沉默信息调节因子2相关酶1(sirtuin 1,SIRT1)/腺苷酸激活蛋白激酶(5′-adenosine monophosphate-activated protein kinase,AMPK)信号通路SIRT1是Ⅲ类组蛋白去乙酰化酶的成员，是一种烟酰胺腺嘌呤二核苷酸依赖性组蛋白去乙酰化酶[37]。AMPK可感知细胞能量状态并调节能量稳态，通过线粒体自噬保护心肌细胞免受缺氧诱导的损伤[38]。自噬在能量代谢和蛋白质质量控制中起关键作用，且已发现其在病理状态下有益于心脏功能的恢复[39]。SIRT1通过去乙酰化和激活丝氨酸-苏氨酸激酶Ⅱ来激活AMPK。发生心力衰竭或心律失常时，AMPK的表达在心脏代谢功能障碍中发挥重要作用[40]。LIU等[41]研究表明，醛固酮可诱导犬心室结构破坏和心肌细胞凋亡，葡萄糖及脂肪酸代谢紊乱，并通过SIRT1/AMPK信号传导途径介导心脏代谢重塑。相反，盐皮质激素受体拮抗剂螺内酯对醛固酮的抑制可以防止犬心室代谢和结构重塑。MENG等[42]在雌激素缺乏的小鼠中观察白藜芦醇对缺血心脏的保护作用，并证明其对心脏的保护作用与线粒体功能的调节及SIRT1/AMPK信号传导的激活相关。该途径可能为心脏代谢重塑提供新的治疗靶点。

3 总结

本文通过对心力衰竭相关信号通路的总结发现，目前主要有5条信号通路与心力衰竭的发生、发展密切相关，除JAK2/STAT3信号传导通路起双向调节作用外，其余4种信号通路对心力衰竭的发展过程起不同程度的抑制作用。其中JAK2/STAT3信号通路和cGMP-PKG信号通路研究最多，也相对成熟。TRPV1、Drp1、SIRT1/AMPK信号通路在心力衰竭中的作用研究较少。国内关于与心力衰竭相关的信号通路的研究较少，且多为动物研究，缺乏临床研究。心力衰竭的发生是否还有其他信号通路的参与，需要进一步去研究证实。